Virus kan bota diabetes

Obehandlad diabetes är dödlig

Diabetes förekommer i två former som båda blir vanligare runtom i världen.

Cirka 90–95 procent av världens över 400 miljoner diabetiker har typ 2-diabetes, som normalt visar sig efter 40-årsåldern och orsakas av ohälsosam kost samt för lite motion.

Hos dessa patienter kan bukspottkörteln fortfarande producera insulin, men kroppens celler reagerar inte längre på det blodsockerreglerande hormonet.

Den drabbade måste då hålla nere blodsockerhalten genom att lägga om kosten och öka sin fysiska aktivitet.

De återstående fem–tio procenten av världens diabetiker har typ 1-diabetes, vilket innebär att de inte producerar något insulin.

Denna sjukdom kallas även barn- och ungdomsdiabetes, eftersom den brukar uppträda i åldersspannet 4–14 år, men även vuxna kan drabbas av sjukdomen, som innebär att patienterna måste ta insulin resten av livet.

Utan behandling faller en typ 1-diabetiker i koma inom loppet av dagar eller månader, och riskerar då att dö. Innan läkarna för snart 100 år sedan började med insulinbehandlingar var typ 1-diabetes en dödsdom som bara kunde skjutas upp med hjälp av en strikt diet.

Kroppen behöver insulin dygnet runt men behovet varierar, bland annat beroende på vilken mat man äter och hur fysiskt aktiv man är.

Därför måste patienter med typ 1-diabetes mäta sitt blodsocker flera gånger per dygn och sedan injicera lagom mycket insulin under huden.

På senare år har läkemedelsindustrin kommit långt med att utveckla så kallade blodsockerapparater och insulinpennor, som gör det enkelt att mäta blodsockerhalten, beräkna den nödvändiga mängden insulin och injicera den.

Typ 1-diabetes är dock fortfarande en sjukdom som kraftigt påverkar patienternas vardag och ställer höga krav på deras aktiva deltagande i behandlingen.

Insulin reglerar blodsockret och håller det på en stabil nivå så att kroppens celler alltid har rätt mängd energi.

Det tar bara några minuter för matspjälkningssystemet att bryta ner stärkelse, socker och andra näringsämnen till sockerarten glukos, som snabbt förs ut i blodet.

Blodsockret stiger kraftigt strax efter det att man ätit en portion spagetti med köttfärssås eller tagit en kaka till kaffet. Cellerna behöver dock inte all glukos samtidigt.

Det är emellertid inte bra att ha extra energireserver i blodet. I det långa loppet skadas blodådror, vävnader och organ av en alltför hög blodsockerhalt.

Därför måste överskjutande glukos avlägsnas ur blodet och lagras på en säker plats. Den uppgiften sköts av högspecialiserade celler i bukspottkörteln, så kallade betaceller.

Betacellerna har två särskilda förmågor: De mäter blodsockerhalten och registrerar direkt när den stiger strax efter en måltid. Därmed aktiveras betacellernas andra särskilda förmåga: Produktion och insöndring av insulin i blodet.

Insulin gör att levern, musklerna och fettdepåerna tar upp och lagrar överskjutande glukos i blodet så att blodsockret sjunker till normal nivå.

På så sätt kontrollerar betacellerna hela tiden blodsockret och producerar exakt den mängd insulin som krävs för att hålla det stabilt.

Insulinet blir en fiende

Typ 1-diabetes uppstår när immunförsvaret plötsligt uppfattar betacellerna som främmande kroppar som måste bekämpas. De insulinproducerande cellerna angrips och försvinner slutligen helt från bukspottkörteln.

Typ 1-diabetes är med andra ord en så kallad autoimmun sjukdom, där kroppen angriper sig själv.

Forskarna vet inte varför immunförsvaret begår detta fatala misstag, så hittills har man inte hittat några behandlingar som förhindrar angreppet.

År 2018 kom emellertid läkaren Xiangwei Xiao vid University of Pittsburgh i USA på att man med hjälp av ett virus kan lura immunförsvaret så att bukspottkörteln återigen mäter blodsockret och producerar det insulin som behövs.

Det är inte betacellernas förmåga att reglera blodsockret som provocerar immunförsvaret, utan deras utseende – proteinerna och kolhydraterna på betacellernas yta.

Därför kan immunförsvaret luras på två sätt: Antingen genom att man förändrar betacellernas utseende eller genom att man lär andra celler att sköta betacellernas uppgift.

Det enklaste vore att bara förändra cellernas utseende, men forskarna vet inte exakt vilka detaljer på betacellernas yta som utlöser immunförsvarets angrepp, så det går inte.

I stället försökte Xiangwei Xiao med den andra lösningen. Han utgick från så kallade alfaceller, som även de finns i bukspottkörteln, men som inte angrips av immunförsvaret hos typ 1-diabetiker.

Alfacellernas funktion är den motsatta till betacellernas. De reagerar när blodsockerhalten är låg och bildar då hormonet glukagon, som till skillnad från insulin får blodsockret att stiga genom att släppa ut glukos ur depåerna.

Av andra forskares försök hade Xiangwei Xiao lärt sig att om man odlar alfaceller i laboratoriemiljö och utsätter dem för två så kallade transkriptionsfaktorer (proteiner som bestämmer vilka gener som är aktiva i en cell) så förändras de och börjar bete sig som insulinproducerande betaceller.

De byter dock inte utseende.

Virus sätter i gång produktionen

På så sätt kan omprogrammerade alfaceller lösa de förstörda betacellernas uppgift utan att angripas av immunförsvaret.

Men för att detta ska bli en användbar strategi i kampen mot typ 1-diabetes måste cellernas förvandling ske i bukspottkörteln, inte i en petriskål. Därför använde sig forskaren av genterapi.

Först tog han reda på vilka gener som bildar de två avgörande transkriptionsfaktorerna – Pdx1 och MafA – och satte in dem i ett harmlöst virus som kan infektera celler och överföra de två generna utan att vålla skada.

Sedan injicerades det modifierade viruset i bukspottkörteln på en grupp möss, som utvecklade typ 1-diabetes.

Teorin var att viruset skulle infektera de diabetesdrabbade mössens alfaceller och få dem att producera de två transkriptionsfaktorerna, så att de programmerades om till betaceller – utan att angripas av immunförsvaret.

Unga möss tillfrisknade

Xiangwei Xiao testade teorin på unga möss som hade börjat utveckla typ 1-diabetes. Deras blodsocker hade stigit från normala 150 milligram per deciliter till 200 milligram per deciliter.

Fem möss i kontrollgruppen injicerades med ett tomt virus, utan Pdx1 och MafA. Hos dem fortsatte blodsockret att stiga tills det efter fem veckor nådde över 500 milligram per deciliter, och mössen dog.

Bättre gick det för försökets fem övriga möss, som fick viruset med generna för både Pdx1 och MafA. Deras blodsocker började sjunka och var efter två veckor nere på normal nivå.

Där höll det sig stabilt i fyra månader.

Sedan upphörde effekten, varefter blodsockret gradvis steg. Mössen hade med andra ord tillfälligt botats från typ 1-diabetes.

Om samma goda resultat kan uppnås hos människor skulle diabetiker kunna slippa sina dagliga insulininjektioner och i stället få en virusinjektion var fjärde månad.

Forskarna vet inte varför genterapin bara fungerar i fyra månader, men det kan bero på att det efter hand går upp för immunförsvaret att det är något lurt, varefter det anpassade sitt ursprungliga angrepp mot betacellerna, så att det även drabbade de omprogrammerade alfacellerna.

Gelé döljer cellerna

Svagheterna i Xiangwei Xiaos behandling kommer kanske att kunna lösas innan den testas på människor, men om exempelvis immunförsvarets förmåga att känna igen insulinproducerande celler visar sig vara ett oöverstigligt hinder finns det lyckligtvis and­ra forskningsprojekt som arbetar med ett botemedel mot diabetes.

År 2016 lyckades molekylärbiologen Daniel Anderson vid Massachusetts Institute of Technology (MIT) i USA dölja betaceller för immunförsvaret genom att kapsla in dem i det geléartade materialet alginat.

Forskaren ville bota möss med typ 1-diabetes genom att utgå från mänskliga stamceller.

Först lyckades han få stamcellerna att utvecklas till betaceller i laboratoriet, varefter cellerna behövde transplanteras in i bukspottkörteln på möss med typ 1-diabetes.

För att undvika att mössens immunförsvar skulle angripa de mänskliga betacellerna göt Anderson in cellerna i alginat, ett poröst material som låter små molekyler som insulin passera, medan immunförsvarets betydligt större celler och antikroppar inte kan tränga igenom.

Metoden fungerade. Mössen började producera insulin, blodsockret stabiliserades på en naturligt låg nivå och immunförsvaret reagerade inte på de nya insulinfabrikerna.

Samtidigt arbetar läkare i Frankrike med en metod som kan dämpa immunförsvarets aggressivitet, medan andra forskare satsar på genmodifierade bakterier som via tarmen ska få immunförsvaret att bli snällare mot bukspottkörteln.

Flera lovande behandlingsalternativ testas nu i tidiga försök, och inom loppet av några år kommer stora grupper av diabetespatienter att medverka i kliniska studier.

Och om 10–15 år kan kanske världens miljontals typ 1-patienter inte längre behöva använda sina insulinpennor.