Ny karta avslöjar cancerns svaga punkter

Molly Cassidy, 38 år, fick plötsligt väldigt ont i örat, en smärta som strålade ner mot tungan. Den unga juristen och nyblivna mamman sökte vård och en kort tid senare kunde en läkare konstatera att Molly hade huvud- och halscancer.

Hon genomgick en operation och fick en del av tungan samt 35 lymfkörtlar bortopererade. Därefter tvingades hon gå igenom ett långt förlopp med både strålbehandling och kemoterapi. Cancern kom emellertid snart tillbaka och hade då även spridit sig till lungorna.

Allt hopp tycktes vara ute för den unga amerikanska kvinnan – tills hon anmälde sig som försöksperson i en banbrytande ny studie.

Hos läkaren Julie Bauman fick Molly Cassidy under ett halvår injektioner med ett skräddarsytt mRNA-vaccin, riktat mot cancercellerna.

Resultatet av Cassidys behandling har nu publicerats, som du kan läsa senare i den här artikeln. Den utgör en milstolpe i en ny utveckling, där forskarna målinriktat letar efter cancercellernas svagheter.

Strategin har potential att revolutionera cancerbehandlingen, men än så länge har den rullats ut på ett något slumpartat vis. Det ska ett ambitiöst internationellt projekt nu ändra på. Cancer Dependency Map, som projektet kallas, siktar in sig på tusentals gener och proteiner för att hitta de svaga punkterna hos flera tusen cancertyper.

Slutprodukten blir en heltäckande karta över uppenbara mål för nya cancerbehandlingar. Kartan kommer att rädda miljontals människoliv. Molly Cassidys otroliga historia är en försmak på vad framtiden har att erbjuda.

En av sex dör av cancer

Vart sjätte dödsfall i världen orsakas av cancer, och i västvärlden är cancer den vanligaste dödsorsaken för personer under 70 år. Omkring 40 procent av alla män och kvinnor kommer någon gång i livet att få en cancerdiagnos. Även om chansen att överleva på senare årtionden har ökat väsentligt för en del cancertyper så finns det många dystra exempel i statistiken.

I de nordiska länderna överlever till exempel färre än 15 procent av patienterna med cancer i bukspottkörteln, och för lung- och magcancer är överlevnadschansen inte ens 30 procent.

Siffrorna visar att det finns ett stort behov av att utveckla nya behandlingsformer som kan ersätta traditionell kemoterapi och strålbehandling. Den utmaningen har en internationell forskargrupp nu tagit sig an och efter flera års förarbete lanserade de år 2021 det storstilade projektet Cancer Dependency Map.

Under minst ett årtionde och med en årlig budget på drygt 400 miljoner kronor kommer de att kartlägga cancerns svagaste punkter och utveckla nya behandlingsmetoder, som likt målsökande missiler styr rakt mot cancercellerna och vållar minimal skada på resten av kroppen.

Ett av de verktyg som forskare använder vid kartläggningen är gensaxen CRISPR, ett enkelt molekylärt redskap som med stor precision klipper i gener och därmed sätter dem ur spel eller förändrar dem.

Denna metod använde den amerikanska barnläkaren Kimberly Stegmaier för att en efter en deaktivera gener i friska celler och cancerceller som tagits från barn med neuroblastom, tumörer i nervvävnad, som vanligen uppstår i binjurarna.

Denna sällsynta cancertyp drabbar vanligen barn under två år. I sin mest aggressiva form dödar den varannan patient.

Gensax hindrar cancerns plan B

Kimberly Stegmaiers kartläggning visade att cancercellerna dog när genen NXT1 sattes ur spel. Varken friska celler eller andra typer av cancerceller tog emellertid någon nämnvärd skada av att förlora genen.

Det är med andra ord en unik egenskap hos neuroblastom att dessa cancerceller är beroende av den särskilda genen. I en rad ytterligare studier kom forskarna fram till varför det är så.

Genen har en närbesläktad partner, NXT2. De båda generna spelar en avgörande roll för cellernas framställning av proteiner. Om NXT2 har muterat och inte fungerar som den ska rubbas cellernas proteinproduktion. De kan emellertid fortfarande överleva tack vare den andra genen, och det är just vad som sker vid neuroblastom.

När forskarnas gensax deaktiverade NXT1 dog cancercellerna, medan de friska cellerna överlevde, tack vare sina intakta varianter av den andra genen.

Stegmaier och hennes kollegor har nu inlett jakten på ett läkemedel som kan efterlikna gensaxen och sätta den svaga länken ur spel.

Forskarna har emellertid inte begränsat sig till den sällsynta cancertypen. I mars 2021 offentliggjorde de en kartläggning av 13 olika typer av cancer hos barn och hittade 28 gener som en eller flera av cancertyperna är beroende av.

Målinriktade läkemedel är en succé

Cancercellernas svagheter återfinns ofta i deras dödligaste vapen, de som hjälper cancern att växa okontrollerat.

I cirka 20 procent av alla fall av bröstcancer har cancercellerna ett ovanligt högt antal av den så kallade HER2-receptorn på cellytan. Denna receptor fungerar som en antenn, som fångar upp tillväxthormoner och därmed sätter i gång celldelningen.

Friska kvinnors celler har cirka 20 000 av dessa särskilda receptorer på ytan, medan sjuka celler kan ha 100 gånger så många, det vill säga ända upp till två miljoner.

Det stora antalet receptorer gör cellerna väldigt känsliga för tillväxthormon, vilket får dem att dela sig snabbt och okontrollerat, så att det bildas tumörer.

Redan år 2000 godkändes ett målinriktat läkemedel i EU för behandling av den särskilda typen av bröstcancer. Läkemedlet heter trastuzumab och är en antikropp som sätter sig på receptorn och på så vis blockerar tillväxthormonet.

Resultatet blir att cancercellerna inte längre stimuleras till att dela sig, vilket får tumören att minska i storlek.

I många andra fall av bröstcancer är det inte HER2, utan i stället östrogenreceptorn, även kallad ER, som får cancercellerna att växa. Den sitter inne i cellerna och kan inte nås med en antikropp på samma sätt. Därför har forskarna hittat en annan lösning.

Redan år 1977 godkändes den lilla molekylen tamoxifen för behandling av ER-positiv bröstcancer, eftersom den tränger in i cellerna och binder till östrogenreceptorn. Väl där blockerar molekylen receptorn och bromsar celldelningen. Sedan dess har tamoxifen varit det mest använda läkemedlet mot bröstcancer, och det är en viktig förklaring till att över dubbelt så många kvinnor överlever sjukdomen i dag jämfört med tidigare.

Tamoxifen är ett tidigt exempel på ett målinriktat läkemedel, men det lever inte upp till de krav som forskarna bakom Cancer Dependency Map ställer på framtidens läkemedel.

Tamoxifen påverkar nämligen östrogenreceptorerna i alla kroppens friska celler, och konsekvenserna av det är ofta svåra att förutsäga. I livmoderns slemhinnor stimulerar preparatet till exempel östrogenreceptorn i stället för att blockera den, vilket ökar risken för cancer.

Forskarna letar därför efter läkemedel som träffar enbart det utsedda målet.

Karta nystar upp 20 000 cancertyper

En målinriktad behandling förutsätter en detaljerad förståelse av cancercellernas biologi i alla typer av cancer, vilket hittills har varit en närmast omöjlig uppgift.

Bara bröstcancer kan delas in i ett nästan oändligt antal typer.

I en analys av cancerceller från 144 bröstcancerpatienter kunde tyska och schweiziska forskare år 2019 visa att varje patient hade en helt egen typ av cancerceller som skilde sig från de övrigas till formen, till sina proteiner och till hur de påverkade immunsystemet.

Forskarna bakom Cancer Dependency Map hoppas kunna testa alla geners roll i 20 000 olika typer av cancer. På var och en av dessa cancertyper ska de samtidigt testa 10 000 läkemedel.

Därmed lär sig forskarna betydligt mer om hur en viss cancertyp kan besegras.

I kombination med nya metoder för gensekvensering, som gör det möjligt för läkarna att kartlägga genaktiviteten i den enskilda patientens cancerceller, kan det leda till extremt effektiva cancerbehandlingar.

Skräddarsydda behandlingsmetoder har redan testats på flera patienter, däribland den unga amerikanskan Molly Cassidy.

Forskarna skräddarsyr vaccin

Inom ramen för Julie Baumans studie fick Cassidy det experimentella vaccinet mRNA-4157, som har utvecklats av läkemedelsbolaget Moderna. Det påminner om Modernas och Pfizer/BioNTechs covid-19-vacciner, men till skillnad från dessa skräddarsys det här vaccinet åt en viss patient.

Bauman och hennes kollegor analyserade först Cassidys cancerceller och friska celler. Sedan valde man ut 20 gener som enbart var aktiva i cancercellerna och som kodade för de proteiner som var uppenbara mål för immunsystemet.

Forskarna satte samman de 20 generna till en enda mRNA-molekyl, som framställdes i stor mängd och packades in i fettkulor för att därefter injiceras i Molly Cassidys kropp. Där uttrycktes generna i friska celler, så att immunsystemet lärde sig att känna igen dem.

Förhoppningen var att immunsystemet sedan skulle gå till angrepp mot cancern. I Molly Cassidys fall lyckades det över all förväntan. Efter ett halvårs behandling kunde Bauman konstatera att det inte längre fanns minsta spår av cancerceller kvar i Cassidys kropp.

Förutom Cassidy var det nio andra patienter som fick Julie Baumans behandling. Endast en annan patient hade samma tur som Cassidy och blev av med sin cancer helt och hållet.

För tre av patienterna krympte cancertumörerna och i ytterligare fyra fall slutade cancern växa. Vaccinet hade därmed en positiv inverkan på 90 procent av studiens patienter.

Det lovande resultatet har gjort att forskarna nu är i färd med att testa behandlingen på betydligt fler patienter.

Molekyl deaktiverar cancern

Molly Cassidys behandling var skräddarsydd åt henne, men i många fall letar forskarna efter behandlingsmetoder som fungerar för en större grupp av patienter.

Det målet kan uppnås genom att jämföra resultaten från Cancer Dependency Map med information i stora databaser som Cancer Genome Project, som innehåller genetisk information om över 20 000 cancerpatienter och friska personer.

Kartan och databasen gör att forskarna kan peka ut vilka egenskaper som är uppenbara mål för behandlingsmetoder och samtidigt är vanligt förekommande hos cancerpatienter.

En sådan egenskap är mutationen G12C i proteinet KRAS. Denna mutation förekommer i 3–14 procent av cancerfallen vid flera olika cancertyper, bland annat lungcancer, som i dag är en av de dödligaste formerna av cancer.

KRAS stimulerar celldelning och kan normalt deaktivera sig självt, men mutationen gör att proteinet är aktivt hela tiden och därmed att cellerna delar sig okontrollerat. Ett läkemedel som deaktiverar proteinet skulle därför kunna bromsa cancerns tillväxt.

Utvecklingen av ett sådant läkemedel var målet för de amerikanska cancerläkarna David Hong och Bob Li. Efter att ha närstuderat KRAS-proteinets form upptäckte de en inbyggd kontakt, som normalt ser till att deaktivera proteinet.

Tyvärr sitter kontakten i en liten ficka i proteinet där de flesta läkemedel har svårt att komma åt. De båda läkarna lyckades dock hitta en liten molekyl, sotorasib, som passar perfekt i fickan. Väl på plats bryter den kontakten, så att den slår ifrån och bromsar celldelningen.

År 2021 publicerade forskarna de preliminära resultaten av en studie på 124 patienter som hade lungcancer med den särskilda mutationen och där traditionella behandlingsmetoder inte hade hjälpt.

Femton månader efter det att den experimentella behandlingen inletts hade cancertumören slutat växa hos hela 81 procent av patienterna. Hos över en tredjedel av patienterna hade den till och med blivit mindre, medan det hos fyra patienter inte längre fanns minsta spår av cancerceller.

Historierna om sotorasib och mRNA-4157 visar på potentialen i Cancer Dependency Map. Under de närmaste åren kommer det stora projektet att leda fram till en mängd nya läkemedel som träffar cancercellerna där de är allra känsligast – och hjälper patienter som Molly Cassidy, som hittills inte har kunnat få hjälp av läkarna.

Redan nu har hälsomyndigheterna fått upp ögonen för denna framväxande medicinska revolution. Mot bakgrund av de lovande inledande resultaten snabbgodkändes sotorasib i maj 2021 i USA för behandling av framskriden lungcancer.