Kriget mot Alzheimers sjukdom når avgörande fas

Försöken, i vilka medlet testades på patienter, var en dramatisk berg-och-dalbana för alla inblandade. Och när den amerikanska hälsomyndigheten FDA tillsatte en expertpanel för att utvärdera om medlet var effektivt mot Alzheimers sjukdom, röstade tio av elva experter nej – den siste var osäker.

Ändå godkändes aducanumab kort senare. Beslutet har gett upphov till en häftig debatt, men många forskare anser att det ger nytt hopp till Alzheimerpatienter över hela världen – och banar väg för den uppsjö av nya lovande läkemedel som väntar runt hörnet.

Miljontals personer saknar botemedel

Alzheimers sjukdom är fortfarande en obotlig sjukdom, som orsakar omkring två av tre fall av demens hos äldre. Sex procent av alla äldre över 65 år kommer att utveckla Alzheimers sjukdom, och man uppskattar att 35 miljoner personer är drabbade världen över.

Sjukdomen får hjärnans nervceller att dö successivt, och för de människor som drabbas är utvecklingen förödande. Mentala förmågor som minne, orienteringsförmåga och omdöme förtvinar – och i regel dröjer det inte många år innan patienten dör.

Läkarna har ingen effektiv behandling mot sjukdomen och kan bara hoppas på att lindra patienternas symtom. Bristen på behandlingar beror först och främst på att den grundläggande orsaken till Alzheimers sjukdom ännu inte är känd.

Forskare har dock ett förslag på vad som orsakar sjukdomen.

Hos de allra flesta patienter med Alzheimers sjukdom ansamlas med tiden ett protein, beta-amyloid, som klumpas ihop till så kallat plack i hjärnan. Proteinklumparna lägger sig mellan nervcellerna och genom att studera hjärnan på avlidna patienter har forskare upptäckt att nervcellerna runt placken är döda.

Det har gett näring åt den så kallade amyloidhypotesen, som säger att placket är den primära drivkraften bakom utvecklingen av demens.

I jakten på ett effektivt läkemedel mot den allvarliga sjukdomen har många forskare därför satsat målinriktat på att hitta läkemedel som kan avlägsna plack från hjärnan. Det lyckades forskare från det amerikanska medicinföretaget Biogen med 2016.

De hade utvecklat antikroppen aducanumab, som binder sig till hopklumpat beta-amyloid – och under ledning av läkaren Alfred Sandrock testades medlet på 165 patienter med Alzheimers sjukdom.

Nytt medel renar hjärnor

Efter ett års månatliga injektioner med aducanumab stod resultatet helt klart. Antikroppen renade effektivt hjärnan på plack, så att proteinklumparna i stort set försvann från hjärnavbildningarna.

Resultaten imponerade stort – och de skapade stor optimism bland forskare världen över. Om ansamling av plack verkligen är orsaken till Alzheimers sjukdom, skulle denna antikropp mycket väl kunna vara det botemedel som miljontals människor är i desperat behov av.

En värld, där Alzheimerpatienter kunde se fram emot ett långt liv utan svåra mentala handikapp såg ut att vara inom räckhåll.

Dessvärre var försöket från 2016 inte utformat för att undersöka aducanumabs effekt på patienternas demens. Därför satte Biogen snart i gång med två så kallade fas 3-försök, som skulle avgöra om antikroppen kunde förbättra patienternas mentala förmågor och reducera deras demens.

Förhoppningarna var höga – men redan halvvägs genom de två kliniska studierna i slutet av 2018 uppskattade Biogen själva att resultaten så långt var en besvikelse.

Medicinföretaget kunde inte se någon effekt av sin nya antikropp på patienternas demens, varpå båda försöken stoppades.

Det kunde ha varit slutet på historien, men ett par månader senare upptäckte Biogen något som gav dem nytt hopp.

Myndighet kände till en genväg

Efter att deras försök avslutats fortsatte Biogen med att samla in data från de patienter som redan hade behandlats, och på våren 2019 upptäckte de en överraskande detalj i sina resultat.

I det ena fas 3-försöket kunde de fortfarande inte se någon effekt av behandlingen. I det andra kunde de däremot se en svag förbättring av de mentala förmågorna hos de patienter som hade fått den högsta dosen adecanumab.

Detta enda positiva resultat bland de många negative fick Biogen att ansöka om att medlet skulle godkännas hos den amerikanska hälsomyndigheten FDA. Och i medier över hela världen kunde man läsa rubriker om ett mirakelmedel som äntligen kunde stoppa Alzheimers sjukdom.

Utvärderingen av FDA:s experter var dock nedslående. De konstaterade att resultaten var för tunna och att aducanumab troligen inte hade någon gynnsam effekt på patienternas demens.

Trots det tydliga beskedet valde FDA emellertid att lyssna på experternas rekommendation och den 7 juni 2021 beslöt myndigheten att godkänna det nya läkemedlet.

Orsaken är en speciell regel hos FDA. Läkemedel mot allvarliga, obotliga sjukdomar kan få ett så kallat accelererat godkännande om de har en effekt på något som anses bidra till sjukdomens utveckling.

Aducanumab avlägsnade klumpar av beta-amyloid från försökspersonernas hjärnor och därför godkändes det, trots att det inte uppnådde sitt primära mål: att bromsa försvagningen av mentala förmågor.

Förhoppningen är att medlet ska visa sig ha en gynnsam effekt när det tas i bruk av fler patienter.

Enligt många läkare och forskare ger aducanumab dock inget hopp, utan snarare falska förhoppningar för världens omkring 35 miljoner Alzheimerpatienter.

Sambandet mellan beta-amyloid och demens är nämligen inte så säkert som FDA har gett sken av. Amyloidhypotesen har i mer än tre årtionden varit en av de mest dominerande teorierna inom Alzheimerforskningen, men på senare år har nya forskningsresultat ifrågasatt om beta-amyloid leder till Alzheimers sjukdom – eller om det i själva verket är tvärtom.

Ett av de resultaten kom 2019 från en forskningsgrupp ledd av Delphine Boche från University of Southampton i England. Hon är specialist på hjärnans immunförsvar och hade många år tidigare utvecklat en sorts Alzheimervaccin tillsammans med sina kolleger.

Boches grupp injicerade beta-amyloid i blodomloppet på Alzheimerpatienter för att få immunsystemet att bilda antikroppar mot proteinet. Antikropparna skulle sedan förstöra klumparna av beta-amyloid i patienternas hjärnor – på samma sätt som aducanumab gör.

Tyvärr gick inte försöket som Boche hade hoppats.

Teori faller sönder

Redan 2005 började Delphine Boche med att vaccinera ett antal försökspersoner, som led av mild eller måttlig variant av Alzheimers sjukdom. Efter hand som patienterna avled, obducerade Boche dem och undersökte deras hjärnor. 14 år efter försökets början hade samtliga patienter dött och Boche publicerade sina resultat.

Hos 88 procent av patienterna hade vaccinet under årens lopp reducerat mängden plack i hjärnan, och hos knappt var tredje fanns det i stort sett inget plack kvar alls.

Vaccinet var alltså – precis som aducanumab – effektivt för att rena hjärnan på beta-amyloid. Men utöver det var resultaten nedslående.

Behandlingen hade ingen inverkan på utvecklingen av demens. Samtliga patienter vars hjärnor nästan totalt hade renats på plack hade utvecklat allvarlig demens.

Slutsatsen blev att elimineringen av plack i hjärnan inte i sig själv kan stoppa utvecklingen av Alzheimers sjukdom – och att klumpar av beta-amyloid troligen inte är den primära drivkraften bakom sjukdomen.

Flera andra studier stöder Boches slutsats. Många patienter med en allvarlig form av Alzheimers sjukdom har exempelvis inget plack i hjärnan. Och en del har plack utan att vara dementa.

Nu lutar många forskare åt att beta-amyloid är en konsekvens av Alzheimers sjukdom snarare än en orsak. Och därför är underlaget för godkännandet av aducanumab tunt.

Som tur är har forskarna en annan teori om vad som orsakar den allvarliga sjukdomen.

Skelett löses upp

Beta-amyloid är inte det enda proteinet som ansamlas i hjärnan på Alzheimerpatienter. Ett annat protein vid namn tau klumpar ihop sig i trassliga nätverk, som på engelska kallas tangles.

I sin normala form hjälper tau-proteinet till med att stabilisera nervcellernas inre skelett, som upprätthåller deras utsträckta form. Men när proteinet trasslar ihop sig, släpper det sitt tag om skelettet, som därmed faller ihop – med fatala konsekvenser för nervcellerna.

Forskarna är ännu inte säkra på om tau är ett bättre mål än beta-amyloid i kampen mot Alzheimers sjukdom, men försök med nya behandlingar har gett upplyftande resultat.

Minst tio olika läkemedel, som inriktar sig på tau-proteinet, testas just nu i försök med människor, och det som har nått längst i försöken är vaccinet AADvac1.

Det har sedan 2013 utvecklats av det slovakiska biotekföretaget Axon Neuroscience, där läkaren och kemisten Petr Novak har varit en av de ledande forskarna.

Sommaren 2021 publicerade han de senaste resultaten från ett så kallat kliniskt fas 2-försök, som skulle testa läkemedlets omedelbara effekt och säkerhet. Försöket omfattade 196 patienter med lindrig Alzheimers sjukdom, som under två års tid behandlats med antingen vaccin eller placebo.

Vaccin skänker hopp

Resultaten från Petr Novaks försök visade att vaccinet under två års tid mer än halverade bildandet av nytt tau-trassel jämfört med placebo. Tyvärr avslöjade hjärnavbildningar inga omedelbara tecken på att vaccinet hindrade att hjärnans celler dog.

Ändå fanns det positiva tendenser i resultaten. Även om det inte egentligen var syftet med försöket, så tillät sig Novak och hans kolleger att genomföra fortlöpande tester av de mentala förmågorna hos omkring hälften av försökspersonerna.

Forskarna kom fram till att vaccinet bromsade utvecklingen av demens med 26-42 procent, beroende på vilket test de använde. Novak hade dock för få försökspersoner för att kunna uttala sig med säkerhet kring vaccinets effekt på demens.

Det får vänta till det kliniska fas 3-försöket med omkring 1000 försökspersoner, som Axon Neuroscience nu är i färd med att förbereda.

Fram tills dess försöker andra forskare sig på en helt annan strategi än Novak.

Vacciner som AADvac1 försöker få immunsystemet att sätta i gång ett målinriktat angrepp på ett enda protein såsom tau. Men en forskningsgrupp ledd av neurologen Henrieta Scholtzova från New York University i USA får i stället immuncellerna att skjuta med hagelsvärmar.

Med hjälp av små, dna-liknande ämnen kallade CpG-molekyler kan de aktivera hjärnans immunceller. Molekylerna liknar rester av sjukdomsframkallande bakterier och därför sätter immunsystemet i gång en större aktion.

År 2009 och 2014 visade försök på möss att CpG-molekylerna fick immuncellerna att gå till angrepp på klumpar av både beta-amyloid och tau. Scholtzovas stora genombrott kom dock först 2021, när hon testade sitt läkemedel på apor.

Motståndare är optimister

Henrieta Scholtzova gav under två år en grupp åldrande dödskalleapor injektioner med CpG-molekyler. Dessa apor utvecklar helt naturligt en form av Alzheimers sjukdom, som påminner om den som drabbar människor.

Mot slutet av försöket testade forskarna djurens förmåga att minnas var en godbit låg gömd i en enkel labyrint. Resultaten avslöjade att de CpG-behandlade aporna mindes korrekt mer än dubbelt så ofta som apor som bara hade fått placebo.

Scholtzova och hennes kolleger kunde konstatera att behandlingen bromsade apornas utveckling av demens. Efter försöket obducerades aporna och då såg forskarna också att behandlingen hade reducerat mängden beta-amyloid och hoptrasslat tau i djurens hjärnor.

Nya medel som CpG-molekyler och AADvac1-vaccinet ger hopp mitt i den intensiva debatten om aducanumab. Det nyligen godkända läkemedlet kommer kanske inte att ha någon verkan, men andra kan snart ta över.

Och det omstridda godkännandet av aducanumab har i sig själv gett förnyat hopp – det tror till och med några av medlets mest hårdnackade motståndare.

De ser positivt på att hälsomyndigheterna nu är villigare att godkänna medel som har en lovande effekt, även om de inte riktigt klarar de inledande försöken med bravur.

Denna strategi har tidigare resulterat i ett flertal effektiva behandlingar mot cancer. Mellan 1992 och 2017 godkändes 93 cancerbehandlingar på det här sättet, och 20 procent av dem har sedan dess visat sig förlänga patienternas liv.

20 procent låter kanske inte så mycket, men om samma siffror kunde uppnås för Alzheimers sjukdom, där läkarna i dag inte har ett enda effektivt motmedel, skulle det göra en enorm skillnad.