Fusk ledde alzheimerforskarna fel

Protein utpekat som skurk

Sedan mitten av 1980-talet har forskare förknippat Alzheimers sjukdom med små klumpar av proteinet beta-amyloid, som ansamlas i den sjukdomsdrabbades hjärna.

Denna så kallade amyloidhypotes fick vind i seglen år 2006, då neurologen Sylvain Lesné vid University of Minnesota i USA visade att unga möss fick Alzheimers sjukdom ifall han injicerade beta-amyloid i hjärnan på dem.

Forskaren presenterade bilder som visade att proteinet gradvis ansamlades i hjärnan på mössen tills djuren förlorade minnet och blev dementa.

Upptäckten fick forskare över hela världen att under de följande 15 åren fokusera på beta-amyloid som orsaken till Alzheimers sjukdom.

Amyloidhypotesen var ledande ända fram till år 2021, då neurologen Matthew Schrag vid Vanderbilt University i USA upptäckte att något var fel.

Den vetenskapliga artikelns bilder av beta-amyloid i hjärnan på mössen såg misstänkt manipulerade ut, och i ett antal senare artiklar hade Sylvain Lesné återanvänt samma bilder som dokumentation i helt andra försök, som alla stöttade amyloidhypotesen.

De amerikanska hälsomyndigheterna har nu uppmärksammats på ärendet, som även undersöks av de tidskrifter som har publicerat Lesnés vetenskapliga artiklar. Redan nu varnar tidskriften Nature, som publicerade artikeln år 2006, andra forskare för att använda dess resultat.

Matthew Schrags avslöjanden sätter frågetecken vid om ansamling av beta-amyloid i hjärnan verkligen är skurken bakom Alzheimers sjukdom. Kan forskarna ha följt fel spår i sitt sökande efter ett botemedel?

Miljontals människor väntar på läkemedel mot sjukdomen, som ligger bakom två av tre fall av demens hos äldre. I dag är cirka 50 miljoner människor drabbade, och med ökad livslängd förväntas siffran stiga till 150 miljoner år 2050.

Sjukdomen dödar gradvis hjärnans nervceller. När de första symptomen visar sig i form av minnesproblem tar det i genomsnitt cirka sju år innan hjärnan är så förstörd att patienten dör.

Medicinska resultat förvirrar

I sina försök att hitta ett botemedel mot Alzheimers sjukdom har de flesta forskare använt sig av samma strategi: Angreppet ska sättas in mot beta-amyloid och de klumpar, även kallade plack, som proteinet bildar i hjärnan.

Efter årtiondens arbete börjar emellertid alltfler forskare ifrågasätta amyloidhypotesens giltighet, eftersom försöksresultaten spretar åt alla håll.

År 2019 visade neurologen Delphine Boche vid University of Southampton i England att ett vaccin som får immunförsvaret att bilda antikroppar mot beta-amyloid kan tömma patienternas hjärna på plack, men det hindrar inte att patienterna blir alltmer dementa.

Samma nedslående resultat fick läkemedelsbolaget Biogen med preparatet aducanumab, som består av antikroppar riktade mot plack.

Kliniska försök har visat att ett års behandling med antikroppen kan avlägsna det mesta av placken i patienternas hjärna, men trots det blir de alltmer dementa och dör slutligen till följd av den omfattande nedbrytningen av hjärnvävnaden.

För att göra förvirringen närmast total kunde Biogen år 2022 offentliggöra positivare resultat för en annan antikropp, lecanemab.

Liksom aducanumab angriper den beta-amyloid och avlägsnar effektivt plack från hjärnan, men den har samtidigt en positiv inverkan på patienternas demens.

Patienter med mild alzheimer som behandlades med lecanemab upplevde under ett och ett halvt år 27 procent mindre förlust av sin kognitiva förmåga än de patienter som fick placebo under samma period.

Den misstänkte frikänns

Nu undrar forskarna hur det kommer sig att lecanemab bromsar utvecklingen av demens medan aducanumab inte gör det, trots att båda läkemedlen avlägsnar den plack som enligt amyloidhypotesen är orsaken till Alzheimers sjukdom.

Förklaringen kan finnas i en ny studie, publicerad i oktober 2022. I den följde neurologen Andrea Sturchio på Karolinska Institutet i Stockholm 232 alzheimerpatienter under tre år för att se hur deras demens utvecklades.

På alla patienterna mättes mängden plack och mängden fritt beta-amyloid som ännu inte hade klumpat ihop sig.

Resultaten visade att patienter med en hög halt av fritt beta-amyloid bevarade sin kognitiva förmåga, oavsett om de hade mycket plack eller inte.

Studien tyder alltså på att beta-amyloid inte är skurken som orsakar alzheimer, utan snarare hjälten som skyddar mot sjukdomen. Placken spelar bara en biroll. Den har ingen betydelse för om man blir dement eller inte.

Dessa förvånande resultat har fått forskare att titta närmare på vad beta-amyloid egentligen gör i kroppen.

Studier visar att det har flera funktioner. Det reglerar bland annat mängden kolesterol i blodet, men det mest intressanta är nog att beta-amyloid också har en antimikrobiell verkan. Det dödar bakterier och virus.

Herpesvirus i sökarljuset

Flera forskare har därför börjat luta åt den så kallade virushypotesen i stället för amyloidhypotesen. Enligt virushypotesen är orsaken bakom Alzheimers sjukdom herpesvirus HSV-1, som tar sig in i hjärnan och angriper nervcellerna.

För att skydda sig börjar nervcellerna producera beta-amyloid, som hindrar HSV-1 från att mångfaldigas. Ju fler virus som har trängt in i hjärnan, desto mer beta-amyloid insöndrar nervcellerna. Efter en tid blir det så mycket protein att det börjar klumpa ihop sig och bilda plack.

Om virusen får övertaget och inte kan hållas i schack med beta-amyloid börjar nervcellerna dö, varefter klumpar av överskjutande beta-amyloid sätter sig som plack på de döda nervcellerna.

Enligt virushypotesen framstår det därför som rimligt att utveckla läkemedel som hindrar beta-amyloid från att klumpa ihop sig, trots att nervcellerna producerar stora mängder av proteinet.

Den nya hypotesen ger också en möjlig förklaring av den avgörande skillnaden mellan verkan hos de två antikropparna som Biogen har testat.

Om lecanemab sätter sig på beta-amyloidet på just den plats som proteinerna annars använder för att binda till varandra kan antikroppen förhindra plackbildning och därmed upprätthålla höga halter av fritt beta-amyloid.

Aducanumab binder däremot troligen bara till beta-amyloid som redan har klumpat ihop sig till plack. Därför leder denna antikropp inte till någon ökad mängd fritt beta-amyloid.

Än så länge är detta emellertid bara spekulationer. Biogen har nämligen inte offentliggjort någon detaljerad information om mängden fritt beta-amyloid i hjärnan på patienterna efter behandlingen med de båda antikropparna. Kanske har företaget inte ens gjort någon sådan studie.

Därför går det ännu inte att fastslå om virushypotesen håller – och visa av erfarenheterna av amyloidhypotesen kommer forskarna nog framöver att hålla flera alternativ öppna i sökandet efter den verkliga skurken bakom Alzheimers sjukdom.