För 15 år sedan landar nyheten om sex exceptionella barn på den engelske genetikern och ärftlighetsforskaren Geoff Woods bord.
Barnen fängslar sin publik på gatan genom att gå på glödande kol och sticka knivar genom armarna utan att det verkar göra det minsta ont. Och faktum är att de inte känner någon smärta. Så har det varit hela deras liv.
Barnen tillhörde tre familjer, och eftersom några av dem var syskon fick det Woods att vilja titta närmare på om deras unika förmåga kunde vara ärftlig.
Han analyserade barnens dna och kom fram till att de alla hade en mutation i en viss gen. Mutationen ledde till missbildning av ett särskilt protein, som därför inte fungerade som det ska. Genen kodar för ett så kallat Nav1.7-protein, som sitter i smärtnervernas cellmembran.
Woods slöt sig till att Nav1.7 måste vara avgörande för förmågan att uppleva smärta.
Upptäckten fick genast stora läkemedelsföretag att börja leta efter kemiska ämnen som skulle kunna lindra genom att sätta Nav1.7 ur funktion och på så vis efterlikna effekten av de pakistanska barnens mutation.
År 2008 upptäckte en kinesisk forskargrupp att giftet från den kinesiska fågelspindeln Cyriopagopus schmidti hade denna egenskap. Det var emellertid först i januari 2021 som en grupp amerikanska forskare lyckades knäcka koden till exakt hur spindelgiftet verkar.
Deras upptäckt kan bli nyckeln till nya smärtstillande medel, som kan underlätta tillvaron för de omkring tio procent av världens befolkning som lider av kronisk smärta.
Strömavbrott lindrar smärtan
Fågelspindelns gift är en cocktail av över 30 olika peptider, det vill säga små proteinstumpar, som på var och en bidrar till att sätta bytesdjuret ur spel.
Några av de giftiga peptiderna löser upp vävnad eller bryter ner cellernas proteiner och dna, men de flesta verkar genom att förlama nervcellerna, så att de inte längre kan skicka elektriska nervsignaler.
Giftet verkar så snabbt att bettet nästan omedelbart förlamar gräshoppor, kackerlackor och andra stora insekter, som ögonblicket efter dör, så att spindeln i lugn och ro kan äta upp sitt byte.
Fågelspindels gift nytt morfin
1. Hudens receptorer registrerar smärta
Smärtnerver går från huden och via ryggmärgen upp till hjärnan. Spindelgiftet stoppar smärtsignalen lokalt, redan innan den når hjärnan, medan morfin verkar i hjärnan, där det påverkar hur smärtan upplevs.
2. Nervändar ger tillgång
I nervändarna sitter olika receptorer, som registrerar tryck, temperatur, syresättning och olika kemiska ämnen. När en av dem aktiveras, utlöses en svag elektrisk signal i nervänden, som skickar information.
3. Elektriska signaler larmar
Nav1.7-kanaler i nervernas cellmembran avgör om signaler ska släppas in i nervcellen. Positivt laddade natriumjoner strömmar in i nerven och ger upphov till en elektrisk nervsignal, som informerar hjärnan om smärtan.
4. Fågelspindelns gift förlamar kanaler
Spindelns gift binder till Nav1.7-kanalerna och hindrar dem från att registrera smärtreceptorernas elektriska signaler. På så vis kan de även blockera kronisk smärta, så att hjärnan inte tar emot några signaler.
En handfull snarlika giftämnen, så kallade huwentoxiner, verkar genom att blockera natriumkanaler i nervernas cellmembran.
Normalt släpper natriumkanalerna in positivt laddade natriumjoner (Na+) i nervcellen, vilket skapar den elektriska spänningsskillnad som ligger till grund för nervsignalerna.
En viss natriumkanal, Nav1.7, finns i princip enbart i nerver som registrerar smärta på huden. Brännande värme, isande kyla, frätande syra, svidande kemikalier, vassa nålar eller hårda slag aktiverar dessa nerver och skickar smärtsignaler till hjärnan.
I synnerhet en av dessa giftiga peptider, huwentoxin-IV, har emellertid väckt forskarnas intresse. Den blockerar nämligen Nav1.7-kanalerna, så att smärtnerverna inte kan ge ifrån sig några elektriska nervsignaler. På så vis tar hjärnan inte emot någon information, vilket förhindrar smärtupplevelsen.
Gift har många funktioner i vardagen och en del är harmlösa. Läs vidare här för att utforska världens giftigaste ämnen.
Nya smärtstillande medel ersätter morfin
Världens läkemedelsföretag är mycket intresserade av att utveckla nya smärtstillande medel som alternativ till morfin. Här kan huwentoxin-IV komma att bli intressant, eftersom det verkar på ett helt annat sätt.
Spindelgiftet förlamar smärtnerverna i kroppen och hindrar därmed smärtupplevelsen från att nå hjärnan, medan morfin lindrar smärtupplevelsen genom att påverka nervcellernas kommunikation i hjärnan.
Nackdelen med morfin är att det har många biverkningar. Det är lugnande, försvagar andningen, dämpar hostreflexen, orsakar illamående och förstoppning samt ökar risken för beroende och tolerans, så att det behövs en allt högre dos för att uppnå önskad effekt.
Risken för beroende är särskilt stor för den stora grupp människor, omkring tio procent av befolkningen, som lider av kronisk smärta. Beroendet undviks dock helt med smärtstillande medel baserade på fågelspindelns gift.
Dessutom förväntar sig forskarna att de nya smärtstillande medlen ska ha lokal verkan, så att smärtlindringen sker i exempelvis ryggen, men man fortfarande får ont ifall man råkar skära sig i fingret. Så är det inte med morfin, som dämpar smärtupplevelsen överallt i kroppen.
De nya smärtstillande medlen har lokal verkan, så att exempelvis ryggont kan lindras, medan smärta till följd av ett skärsår i fingret ändå känns.
Läkemedelsföretagens försök att utveckla nya läkemedel som sätter Nav1.7 ur spel och därmed stänger av strömmen i smärtnerverna har hittills varit fruktlösa.
En delförklaring till de uteblivna resultaten är att forskarna ännu inte riktigt har förstått hur det går till när huwentoxin-IV avaktiverar Nav1.7.
I början av år 2021 lyckades emellertid neurobiologen och läkemedelsforskaren William Catterall vid University of Washington i Seattle i USA avslöja fågelspindelns hemlighet.
Forskarna granskar gift
Catterall och hans kollegor använde en viss typ av elektronmikroskopi, så kallad kryoelektronmikroskopi, för att studera hur huwentoxin-IV angriper Nav1.7-kanalerna.
Denna metod kräver extrem kyla, minus 196 grader, och i stället för med ljusstrålar, som i ett vanligt mikroskop, bombarderade forskarna huwentoxin-IV med elektroner.
Genetiskt fel kanaliserar smärta
1. Ihållande smärta
Genetiska mutationer eller kroppslig inverkan kan förändra Nav1.7-kanalerna, så att de alltid står antingen helt eller en aning öppna. Då skickar de i princip konstant smärtsignaler till hjärnan, trots att smärtreceptorerna inte registrerar någonting.
2. Ingen smärta alls
Andra mutationer – eller fågelspindelns gift – kan förändra Nav1.7-kanalerna så att de inte öppnas. Då kan de inte skicka några nervsignaler med information till hjärnan, trots att receptorerna i huden har registrerat smärta.
Bilder tagna med kryoelektronmikroskop har en pixelstorlek på under en miljondels millimeter (0,000001 millimeter), och tack vare den extremt låga temperaturen kunde forskarna frysa fast olika stadier av natriumkanalernas reaktion på fågelspindelns giftämne.
Mikroskopets höga upplösning gjorde det möjligt att direkt se hur en viss del av huwentoxin-IV, en aminosyra som kallas lysin, bildar en sorts nål som tränger in i en viss del av Nav1.7-kanalen.
Kanalen låses då fast i en viss position, så att den inte kan öppnas. Då kan natriumjonerna inte tränga in i nervcellen, vilket gör smärtnerven oförmögen att avge signaler.
På så vis kan giftämnet jämföras med en nyckel som passar i ett lås på kanalen, och tack vare kryoelektronmikroskopets nya, extremt detaljerade bilder vet forskarna exakt hur både nyckeln och låset ser ut.
Denna upptäckt gör det möjligt att målinriktat utforma varianter av nyckeln som passar bäst i låset.
Bättre smärtlindring än morfin
Det avancerade mikroskopets detaljerade bilder gör det också möjligt för forskarna att justera fågelspindelns naturliga giftämne, så att det blir ännu bättre på att stänga av Nav1.7-kanalerna och därmed ger ökad smärtlindring. Eller så kan de framställa nya varianter, som i likhet med huwentoxin-IV passar i natriumkanalernas lås och därmed kan bli nya smärtstillande läkemedel.
På så vis riskerar de inte att stänga av andra nerver som kontrollerar muskler, andning eller hjärta.
Sådana syntetiska molekyler är i de flesta fall betydligt enklare och billigare att framställa än att utvinna och rena fågelspindelns gift. Det går då också att utforma dem så att den smärtstillande effekten kvarstår precis så länge man vill.
Redan i sin naturliga form har huwentoxin-IV i djurförsök visat sig ha dubbelt så hög smärtstillande effekt som morfin, men forskarna hoppas kunna förbättra effekten ytterligare.
🎬 Kinesisk fågelspindel ska tappas på gift
Forskare studerar den kinesiska fågelspindeln *Cyriopagopus schmidtis* gift. Spindeln använder giftämnet för att förlama sitt byte innan den äter upp det.
År 2019 framställde forskare på läkemedelsföretaget Janssen Pharmaceuticals hundratals varianter av huwentoxin-IV genom att byta ut några av proteinets aminosyror.
I laboratorieförsök visade forskarna att vissa varianter har nästan tio gånger större inverkan på Nav1.7-kanalerna än den naturliga varianten av fågelspindelns giftämne.
Med liknande försök upptäckte australiska forskare år 2020 att små förändringar i huwentoxin-IV gjorde att det smärtstillande giftämnet fungerade bättre i nervcellernas fetthaltiga cellmembran, där Nav1.7-kanalerna sitter.
Det gav giftämnet ökad tillgång till kanalerna och förbättrade därmed dess förmåga att hålla dem stängda, så att inga smärtsignaler kunde skickas till hjärnan.
Förhoppningen är att de nya kunskaperna om fågelspindelgiftets inverkan på smärtnervernas natriumkanaler snart ska kunna ge oss nya smärtstillande läkemedel. Det skulle lindra smärtan ifall man har råkat gå på glödande kol eller stuckit en kniv genom armen.
Läs också: Fjärsing är Nordeuropas giftigaste fisk