Vi designar nästa generation

Genmodifierade barn är nu en realitet. Forskare har för första gången bytt ut sjuka gener i foster och sannolikt även skapat bebisar som är resistenta mot hiv. Men det är inte första gången vi experimenterar med våra barns genetik.

Genmodifierade barn är nu en realitet. Forskare har för första gången bytt ut sjuka gener i foster och sannolikt även skapat bebisar som är resistenta mot hiv. Men det är inte första gången vi experimenterar med våra barns genetik.

En kromosom för mycket. 1968 gjorde amerikanska läkare ett kromosomtest på en gravid kvinnas fostervattenprov och under mikroskopet hittade de tre kopior av kromosom 21. Det var en mer än normalt och ett tecken på att det ofödda fostret led av Downs syndrom. Kort därpå utförde läkarna för första gången någonsin en abort baserad på ett genetiskt test.

Sedan dess har sådana kromosomtester, samt ett antal nyare metoder, blivit så vanliga att antalet barn födda med Downs syndrom i flera länder är 50 procent lägre än det skulle ha varit utan testerna.

Läkarna kan också gripa in tidigare i fosterutvecklingen. Foster skapade via konstgjord befruktning kan gentestas innan de sätts in mammans mage, och sjuka foster kan sorteras bort. Metoden används även för ett annat ändamål. Vissa föräldrar väljer bort foster som inte är sjuka men som har en oönskad genetisk sammansättning.

Nackuppklarningstest
© Science Photo Library

Möjligheten att på detta sätt styra nästa generations gener har gett upphov till en häftig etisk diskussion – en diskussion, som på senare år har blivit allt mer hätsk i och med banbrytande nya tekniker. Nu kan läkarna inte bara sortera bland fostren. De kan aktivt byta ut eller ändra ­deras gener.

En av teknikerna togs i bruk 2015. Då avlägsnades några av ett befruktat äggs egna gener och ersattes med gener från en donator. Det resulterade 2016 i födseln av en ­pojke som alltså har tre biologiska föräldrar.

2018 nådde debatten nya höjder, när en kinesisk forskare med sannolikhet använde gentekniken CRISPR till att ge ett tvillingpar en mutation som gör dem resistenta mot hiv. Denna teknik kan i framtiden göra det möjligt för föräldrar att designa sina barn ned i minsta detalj.

Den kinesiske forsker He Jiankui (til højre) har formentlig som den første skabt genredigerede børn ved hjælp af genteknologien CRISPR.

© Shutterstock & VCG/Getty Images

Pojke har tre biologiska föräldrar

Ett jordanskt gift par hade i tio år förgäves försökt att skaffa barn. När kvinnan äntligen blev gravid avlöstes glädjen av sorg när ­fostret dog under graviditeten. Samma ­förlopp upprepades under nästa tre graviditeter. Men 2005 tycktes lyckan vända och paret blev sent omsider föräldrar till en liten flicka. Dessvärre visade det sig snart att ­något var på tok. Barnet led av en sällsynt ärftlig sjukdom, Leighs syndrom, som bromsar utvecklingen av fostrets nervsystem. Flickan dog vid sex års ålder. Paret fick ytter­ligare ett barn men tragedin upprepade sig, och efter bara åtta månader dog barnet av samma sjukdom som sin storasyster.

Upphovet till den ärftliga sjukdomen låg i en muterad gen i moderns så kallade mitokondrier – små strukturer i cellerna som skapar den energi som driver cellen. Mitokondrierna har 13 gener som är oberoende av de 46 kromosomerna i cellens kärna. Hos den jordanska kvinnan hade en fjärdedel av mitokondrierna en sjukdomsframkallande mutation – inte tillräckligt för att göra henne sjuk – men hos hennes barn hade i stort sett alla mitokondrier mutationen.

År 2011 erbjöd den amerikanske läkaren John Zhang det jordanska paret ett kontroversiellt ingrepp. Metoden, som aldrig hade testats på människor, kan skapa en äggcell som har moderns samtliga kromosomer men vars mitokondrier kommer från en frisk donator. Därefter kan äggcellen befruktas med faderns spermier. Paret accepterade erbjudandet och nio månader senare, den 6 april 2016, fick de en pojke som hade ärvt 13 friska mitokondriegener från en okänd ­donator och som med största sannolikhet kommer att skonas från Leighs syndrom.

Genteknologi
© Courtesy of The New Hope Fertility Clinic

Nya tekniker kan bli vanligare

Ett flertal länder saknar lagstiftning som ­förbjuder utbyte av mitokondrier i en äggcell. Det gällde bland annat Mexiko, där John Zhang utförde ingreppet åt det jordanska paret. Storbritannien är det första landet som aktivt har tillåtit behandlingen, och fler ­länder följer troligen snart efter. Hittills har bara en handfull barn skapats genom ­tekniken, och det är svårt att sia om hur utbredd den kommer att bli.

Forskare räknar med att cirka ett av 5 000 barn föds med en sjukdomsframkallande mutation i mitokondrierna – vilket motsvarar mer än 26 000 barn om året världen över – och snart är kanske behandlingen ett självklart alter­nativ för föräldrar framför allt dem som har en mitokondriesjukdom i släkten.

Utbyte av mitokondrier blir inte den ­första tekniken som går från kontroversiellt försök till standardbehandling. Det gjorde ett antal tekniker som har reducerat före­komsten av Downs syndrom – ett syndrom som drabbar omkring en av 700 nyfödda – för flera år sedan. Teknikerna har inte till ­syfte att förändra generna hos fostret, utan ska bara avgöra om fostret bär på syn­dromet. Därefter får föräldrarna ta ställning till om de vill göra abort eller ej.

Teknikerna inkluderar mätning av en vätske­spalt i fostrets nacke, mätning av ­vissa proteiner i den gravidas blod samt ­genetiska tester på fostervatten, moderkaksbiopsier eller den gravidas blod.

Sedan 1968: Skanningar och gen­tester avslöjar syndrom

1968 utförde läkare för första gången en abort av ett foster med Downs syndrom. Aborten baserades på ett kromosomtest gjort på fostervattenprov. ­Sedan dess har nya tester gjort diagnosticeringen säkrare och lättare.

I flera länder erbjuds metoderna till alla gravida och när testerna visar att fostret har Downs syndrom väljer cirka 90 procent av de gravida att göra abort. På ­senare år har man dock sett en svag tendens till att denna siffra minskar.

Tendensen kan bero på att ny forskning inom Downs syndrom har gjort den etiska debatten mer nyanserad. Downs syndrom medför i viss mån fysiskt och mentalt lidande, men forskaren Nora Shields från La Trobe University i Australien menar att problemen inte tvunget minskar livskvaliteten.

Shields utförde en välkänd trivselundersökning bland 75 barn och unga med Downs syndrom och fann att de trivdes lika bra i skolan som friska barn, samt att de hade en nästan lika bra relation till sina föräldrar och var nästan lika självständiga. Generellt sett låg deras psykiska välbefinnande en aning lägre än andra barns, och när det gällde ­fysiskt välbefinnande och social kontakt med vänner fungerade barn och unga med Downs syndrom markant sämre än friska barn.

Men problemen framträdde tydligast hos tonåringarna. Yngre barn hade det minst lika bra på de flesta punkter som sina friska jämnåldriga kompisar. Frågan om huruvida barn med Downs syndrom kan få ett bra liv är långt mer komplicerad än vad man tidigare trott.

Föräldrar väljer sina önskebarn

En annan teknik går ett steg längre än de välkända testerna för Downs syndrom. Den kan inte bara upptäcka den extra kromosom som orsakar Downs syndrom. Den kan hitta vilken mutation som helst i fostrets dna. Och föräldrarna får chansen att välja bort fostret innan modern ens har blivit gravid.

Metoden kallas äggsortering eller PGD – preimplantation genetic diagnosis – och den gör det möjligt att undersöka dna hos ett par dagar gammalt foster som har skapats genom konstgjord befruktning och har ­vuxit i ett laboratorium. Läkarna plockar ut ett par celler från ett befruktat ägg som har delat sig under cirka fem dagar. Därefter söker de efter kända mutationer eller kromosomfel med hjälp av olika gentekniska analys­metoder. Föräldrarna kan be om att flera foster analyseras och sedan utifrån resultat välja ut ett eller flera foster som ska sättas in i kvinnans livmoder.

Sedan 1990: Äggsortering tar bort foster med genfel

Välj det bästa fostret. En teknik kallad äggsortering gör det möjligt att undersöka fostrens dna på ett tidigt stadium och välja ut ett foster med vissa genetiska drag.

Det finns många länder, som exempelvis de skandinaviska, där äggsortering bara är tillåtet i särfall. Behandlingen är bland ­annat tillåten om fostret löper stor risk att lida av en genetisk sjukdom. Den är aktuell när föräldrarna bär på sjukdomsframkallande mutationer och därför riskerar att föra samma sjukdom vidare.

I de här fallen söker läkarna bara efter kända, sannolika mutationer – det är olagligt att söka efter andra mutationer eller genetiska drag. Därmed kan föräldrarna inte välja ett foster utifrån egenskaper som inte är relaterade till sjukdom, som exempelvis utseende och kön.

Många andra länder har en lösare eller ingen reglering på området, och en del resebyråer har inriktat sig på att arrangera resor till­exempelvis ­Georgien, där fertilitetskliniker står redo att utföra äggsortering. Där har föräldrar möjlighet att välja ut sina önskebarn.

Den brittiska tidningen Daily Mail genomförde 2018 en undersökning av äggsortering i Storbritannien som avslöjade att flera fertilitetskliniker erbjöd föräldrar att välja barnets kön trots att det är förbjudet i brittisk lag. Flera hundra par hade emellertid betalat över 100 000 kronor för behandlingen som sedan utfördes utomlands.

Sedan 2015: Transplantation ersätter bristfälliga gener

Du har gener i kromosomerna i cellkärnan och gener i dina så kallade mitokondrier. Nu gör en ny teknik det möjligt att byta ut sjuka mitokondriegener mot gener från en frisk donator.

I USA har det också förekommit exempel med handikappade föräldrar som har ­velat få barn med samma handikapp, så att barn och föräldrar speglar varandra. År 2002 lät ett lesbiskt par, två döva kvinnor, ­befrukta den enas ägg med spermier från en döv donator, och bad sedan läkarna att välja ut ett foster som med stor sannolikhet ­skulle bli dövt.

Läkarna gjorde vad de fick betalt för och paret fick ett dövt önskebarn. I ett annat fall från 2006 ville ett kortvuxet par vara säkra på att få ett barn som likt dem också var kortvuxet.

I många länder är det inte tillåtet men där kan kvinnor däremot söka tillstånd att använda metoden för att få ett barn med en viss samansättning av proteiner i cellerna. Med rätt sammansättning kan barnet exempelvis donera stamceller till ett annat barn.

Det kan vara önskvärt om kvinnan redan har ett barn med en allvarlig sjukdom, ­exempelvis leukemi, som kan botas med stamcellstransplantation. Då väljer läkarna ut ett foster, som efter födseln kan bli stam­­cells­donator till storebror eller storasyster.

Forskare ändrar tvillingars gener

Hittills har föräldrar bara haft möjlighet att välja ut ett foster bland några få möjliga eller byta ut de gener som finns i fostrets ­mitokondrier. Men en ny teknik gör det ­möjligt att ta ett befruktat ägg och ge det ­exakt de genetiska egenskaper som föräldrarna vill ha. Tekniken kallas CRISPR, och med den kan läkarna med stor precision ­förstöra vissa gener samt korrigera even­tuella fel. CRISPR har under de senaste nio åren blivit ett oumbärligt redskap för forskare som i laboratoriet ska undersöka celler eller djur med vissa egenskaper.

Genteknologi

© Shutterstock

Vad är CRISPR?

Gentekniken CRISPR kan radera en genetisk sjukdom från ett foster. Men den kan också användas till att ändra egenskaper som hårfärg eller risken att bli överviktig.

CRISPR kan potentiellt skräddarsy generna i en äggcell. Och tekniken är dessutom ­betydligt enklare och billigare än andra metoder för att förändra gener. CRISPR består av två grundläggande delar. Den första är en rna-­molekyl, vars sekvens av rna-baser motsvarar dna-baserna i den gen som forskare vill ­förändra. Den andra är ett protein vid namn Cas9, som är bunden till rna-molekylen och som kan klippa av en dna-sträng.

De två verktygen injiceras i de celler i vilka genen ska förändras. Rna-molekylen fungerar nu som en guide som söker upp genen, och Cas9 är som en sax som klipper av genen. ­Cellen försöker sätta ihop genen rätt igen,
men eftersom det ofta blir fel kan genen ­förstöras och sättas ur spel. Det knepet kan ­exempelvis användas om forskare vill eliminera en gen som annars kan orsaka sjukdom.

Om forskarna i stället vill korrigera eller lägga till ­någonting till en gen kan de välja att föra in ett tredje element i CRISPR-verktygslådan. Det finns en liten bit dna med den sekvens som forskarna vill sätta in i genen. Detta så kallade donator-dna byggs in i genen efter att Cas9 har klippt av genens dna.

CRISPR kan användas till att korrigera gener som är avgörande för barnets utseende eller i gener som påverkar risken för sjukdomar, bland annat psykiska åkommor och livsstils­sjukdomar. Metoden har sannolikt redan ­använts till att skapa barn som är resistenta mot hiv, men de flesta forskare anser inte att CRISPR är redo för det ändamålet ännu.

För det första kan tekniken ge upphov till oönskade mutationer som skadar barnet. För det andra kan den av misstag skapa barn hos vilka bara några av kroppens celler har genredigerats.

Sedan tekniken uppfann har det pågått en häftig debatt om användandet av CRISPR på människofoster s. Därför väckte det stor uppmärksamhet när biofysikern He ­Jiankui från Southern University of Science and Technology i Shenzhen, Kina, i november 2018 tillkännagav att världens första CRISPR-modifierade bebisar nyligen kommit till världen.

De två små flickorna, Lulu och Nana, är tvillingar och välskapta – och de är högst sannolikt resistenta mot hiv tack vare en mutation som He ­Jiankui och hans ­kolleger har fört in i deras dna.

Ett oros­moment bland forskarna är att CRISPR av misstag kan komma att skapa andra dna-mutationer än den önskade. He ­Jiankui medger att han hittade en oönskad mutation i ett av fostren, men anser att mutationen är ofarlig. Andra forskare tvivlar på att det påståendet stämmer, eftersom tidigare försök tyder på att oönskade mutationer är relativt vanliga.

Sedan 2018: Gensax ger fostret nya egenskaper

Forskaren He Jiankui tillkännagav 2018 att han med hjälp av genverktyget CRISPR hade skapat två flickor med en muterad version av genen CCR5 – en gen som spelar en viktig roll när kroppen infekteras av hiv.

Även om CRISPR-tekniken vore felfri skulle genmodifiering av människofoster ha väckt ett stort antal frågor. När är det etiskt försvarbart att ändra ett barns gener? Är det exempelvis försvarbart om barnet annars med säkerhet skulle komma att lida av en allvarlig sjukdom som cystisk fibros? Eller om barnet löpte förhöjd risk att utveckla depression senare i livet? He Jiankui utförde sitt ingrepp eftersom tvillingarnas pappa var hiv-smittad.

Men det är mycket osannolikt att flickorna skulle ha smittats av pappan, och därför anser många forskare att He ­Jiankuis handling inte kan försvaras etiskt.

Än mer oroväckande är att He ­Jiankui kan ha ­banat väg för en illegal marknad, där ­föräldrar kan få skräddarsydda barn utifrån önskemål om exempelvis hårfärg, ögonfärg och längd. CRISPR är en förvånansvärt enkel teknik, och redan i dag är det fullt möjligt för gemene man att beställa hem den nödvändiga utrustningen på internet till ett relativt lågt pris.

Video: Se forskarna ställa He Jiankui mot väggen: