En grupp amerikanska forskare har hittat ett sätt att lura en mycket speciell kategori försvarsceller när de plötsligt slutar att fungera som de ska. Det handlar om mikroglia, som vanligtvis utgör det centrala nervsystemets frontlinjeförsvar mot bland annat neurologiska sjukdomar som Alzheimers sjukdom. När mikrogliacellerna plötsligt blir dysfunktionella och inte sköter sin försvarsuppgift leder det till ökad risk att utveckla neurosjukdomar.
Återupprättar viktigt hjärnförsvar
Forskare från University of California, Irvine, samt University of Pennsylvania, har med lite tur lyckats utveckla en metod att kasta ut de defekta mikrogliacellerna och ersätta dem med friska och välfungerande donatorceller, så att detta viktiga försvar återupprättas.
I tidskriften Journal of Experimental Medicine förklarar forskarna hur de har gått till väga för att ersätta dysfunktionella mikroglia (värdceller) med friska och normalt fungerande mikroglia (donatorceller). Men det har inte varit någon lätt uppgift, försäkrar de.
Tar hjälp av cancerläkemedel
"Problemet uppstår därför att när mikroglia väl har utvecklas i den del av hjärnan där de hör hemma, ger de inte upp den plats de har intagit. Det blockerar möjligheten att sätta in nya donatorceller som kan ersätta de dysfunktionella mikrogliacellerna. För att tillföra donatorceller måste man först avlägsna värdcellerna för att göra plats", förklarar Frederick C. Bennett, adjungerad professor i psykiatri vid University of Pennsylvania.
Det är här det blir spännande, för det har visat sig att mikroglia måste kunna motta signaler från så kallade CSF1R-proteiner, som sitter på cellytan, för att kunna överleva. Dessa signaler kan blockeras med ett FDA-godkänt cancermedel som heter pexidartinib. När mikroglia inte längre får dessa signaler så dör de. Det lämnar en "öppen dörr" för att sätta in nya, friska donatorceller som ersättningar. Men det är inte så enkelt som det låter.
Lösningen var muterad aminosyra
Cancerläkemedel dödar nämligen inte bara värdcellerna, utan även donatorcellerna, så att det blir nödvändigt att avbryta behandlingen med cancerläkemedlet innan de friska cellerna sätts in. Men när medicineringen väl upphör börjar värdcellerna regenereras och tränga undan donatorcellerna. Det är det som har varit kruxet.
Den enda lösningen blir alltså att sätta denna mekanism ur spel, och för det ändamålet har de amerikanska forskarna använt sig av ett speciellt redigeringsverktyg för gener. Men hjälp av CRISPR-tekniken (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) har de lyckats skapa en aminosyremutation som heter G795A.
Denna mutation har forskarna lagt in i donatormikroglia, framställda av stamceller från människor eller möss, och när donatorcellerna infördes tillsammans med pexidartinib, hände det något mycket intressant.
Löste kritiskt problem
"Vi upptäckte att denna enda lilla mutation gjorde donatormikroglia immuna mot läkemedlet, så att bara värdmikrogliacellerna dog", förklarar Jean Paul Chadarevian, som är doktorand vid University of California, Irvine, och en av huvudförfattarna till studien.
Genom att använda denna strategi kan det bli möjligt att inom tio års tid utveckla nya mikrogliabaserade behandlingar mot ett flertal olika neurologiska sjukdomar, som har uppstått i kölvattnet av ett defekt mikrogliaförsvar.