Rädsla gör skelettet levande

Benen återuppbyggs hela tiden

Med en total vikt på cirka tio kilo är skelettet kroppens överlägset största organ.

Benvävnadens aktivitet kommer dels från stamcellerna i deras inre, som utgör benmärgen och ansvarar för att fortlöpande producera de livsviktiga röda och vita blodkropparna, dels från den hårda benvävnadens inre. Där finns ett rikt liv av celler som ser till att skelettet kan läka benbrott och växa.

Benens uppbyggnad kan jämföras med armerad betong. När de växer och blir längre och kraftigare kan de inte bara sträcka ut sig som annan vävnad. Ett nätverk av starka proteinfibrer fylls ut med mineraliska avlagringar som gör dem hårda och stela och oförmögna att sträcka ut sig på längden och bredden.

Det finns dock levande celler utspridda runtom i större och mindre hålrum i den döda benvävnaden. Av dessa är två celltyper särskilt viktiga för tillväxten av benvävnad.

Den ena celltypen är osteoklasterna, som även kallas benätare, eftersom de likt sniglar glider fram över benytan och tuggar i sig benvävnad. Medan benätarna bryter ner skelettet avlagrar den andra celltypen, osteoblasterna (benbildarna), ny benvävnad och återuppbygger det.

Benvävnaden består av ett hårt yttre skal och en ihålig inre del. Den växer genom att de båda celltyperna samordnar sin aktivitet så att exempelvis ett lårbens skal huvudsakligen bryts ner på insidan och till övervägande del byggs upp på utsidan.

Om vi bryter ett ben slipar ben-ätarna till brottytorna så att de passar ihop, varefter benbildarna ”limmar” ihop dem genom att fylla mellanrummet med ny benvävnad.

Redan år 2010 upptäckte Gerard Karsenty att benbildarna inte bara bygger upp benen, utan även insöndrar hormonet osteokalcin.

2019 kunde han dessutom visa att det påverkar kroppens varningssystem. Karsenty utförde sina försök på möss, som antingen fick en lätt elektrisk stöt i fötterna eller utsattes för doften av rävurin.

Båda dessa stimuli ger upphov till en medfödd reaktion som gör mössen ”förstenade”. De står blickstilla medan pulsen och andningen stiger.

När Karsenty tog blodprover på de skrämda mössen observerade han att halt­en av osteokalcin i blodet hade femdubblats två minuter efter det att de drabbats av chocken.

Vid samma tidpunkt var emellertid blodets innehåll av adrenalin, som normalt förknippas med rädsla, normalt. Adrenalinhalten steg först efter fem minuter, då osteokalcinhalten hade börjat minska.

Ytterligare studier visade att amygdala, hjärnans emotionella centrum, skickade signaler till skelettet och fick blodet att flöda över av osteokalcin långt innan det bildades något adrenalin.

Karsenty kunde emellertid inte vara säker på att benhormonet var direkt kopplat till flykt- och kampresponsen. Därför genmanipulerade han vissa möss så att de inte längre kunde producera något osteokalcin.

När dessa möss fick stötar i fötterna registrerades knappt någon larmberedskap överhuvudtaget. Deras puls och andning steg betydligt mindre än hos normala möss som fick samma behandling.

Omvänt upptäckte Karsenty att om han injicerade stora mängder osteokalcin direkt in i blodet på djuren räckte det för att utlösa flykt- och kampresponsen, trots att mössen befann sig i en lugn miljö och det inte var någon fara.

Benhormon deaktiverar nerver

Karsentys försök slår med andra ord fast att benhormonet både är nödvändigt och tillräckligt för att utlösa en stressreaktion.

Det är med andra ord osteokalcinet från skelettet och inte adrenalinet från binjurebarken som försätter kroppen i larmberedskap när vi ställs inför ett akut hot.

Med en rad övriga experiment lyckades Karsenty också klarlägga hur benhormonet utlöser denna reaktion.

Nerverna lugnas och börjar sända färre nervsignaler när blodet fylls av osteokalcin och kommer i kontakt med nervcellerna i parasympatiska nervsystemet.

Tillsammans med sympatiska nervsystemet utgör parasympatiska nervsystemet det autonoma nervsystemet, som förbinder hjärnan med alla kroppens organ och styr kroppens grundläggande omedvetna funktioner – till exempel hjärtrytm, andning, matspjälkning och urinering.

Autonoma nervsystemets två grenar fungerar helt motsatt. Parasympatiska nervsystemet försöker hålla kroppen i ett avslappnat tillstånd för att i lugn och ro kunna äta och smälta mat, medan sympatiska nervsystemet utlöser flykt- och kampresponsen.

När osteokalcinet, som Karsentys försök visade, dämpar parasympatiska nervsystemets avslappnande nervsignaler får sympatiska nervsystemet fria tyglar att försätta kroppen i larmberedskap och aktivera en hög hjärt- och lungfunktion.

Musklerna får extra bränsle

Tidigare studier har visat att benhormonet osteokalcin har många andra funktioner än att bara försätta kroppen i larmberedskap.

Enligt Karsenty passar de alla in i samma mönster: Att öka sannolikheten för att människor, möss och andra djur med skelett ska överleva i en farofylld värld.

År 2016 kom Karsenty fram till att osteokalcinet stimulerar musklerna så att de tar upp mer glukos och fettsyror ur blodet och på så sätt effektiviserar användningen av molekylerna som bränsle.

När Karsenty satte vanliga möss och genmanipulerade möss som inte kunde bilda osteokalcin på ett löpband stod det klart att den extra energin hade en märkbar effekt på deras fysiska kapacitet.

Benhormonet gav djuren både ökad ut­hållighet, så att de kunde springa omkring 25 procent längre innan de blev utmattade, och mer råstyrka så att de kunde springa snabbare.

Eftersom fysisk aktivitet får skelettet att insöndra ännu mer av hormonet är osteokalcinets positiva inverkan på musklernas arbete dessutom självförstärkande.

Förutom benätare och benbildare, som lever på benvävnadens yta och i dess hålrum, innehåller skelettet en tredje typ av celler: Osteocyter, som håller till djupt inne i den kompakta benvävnaden.

En av deras viktigaste uppgifter är att reglera de två and­ra bencellernas grad av aktivitet och på så sätt hålla uppbyggnaden och nedbrytningen av benen i balans.

Därutöver har emellertid osteocyterna också till uppgift att registrera hur skelettet belastas vid fysisk aktivitet.

När vi till exempel springer och sätter ner fötterna hårt mot underlaget ger det en mekanisk stöd som fortplantar sig genom benet och ryggraden, och när vi lyfter ett tungt föremål sträcks och böjs armens ben en aning.

Denna mekaniska påverkan registreras av osteocyterna, som utgör en integrerad del av benvävnaden. De reagerar genom att få osteoblasterna att öka produktionen av osteokalcin.

På så sätt ser benhormonet inte bara till att försätta kroppen i larmberedskap inför en akut fara utan gör samtidigt att musklerna får den energi som behövs för att vi ska kunna kämpa eller fly.

Gerard Karsenty går dock ett steg längre och hävdar att en annan av hans tidigare upptäckter fulländar bilden av osteokalcinet som vårt främsta skydd mot hot.

Utifrån försök på möss år 2013 drog Karsenty slutsatsen att hormonet också påverkar hjärnan.

Genmanipulerade möss glömmer

Karsenty tog genmanipulerade möss, som inte kunde bilda benhormon, från sin normala miljö och placerade dem i ett lätt igenkännligt rum.

Där fick de med ett par minuters mellanrum en svag stöt under fötterna. För möss är det en skrämmande upplevelse som aktiverar kroppens varningssystem.

Normalt lär de sig snabbt att förknippa miljön med de obehagliga stötarna, så att de när de dagen efter placeras i samma rum genast stelnar till.

De genmanipulerade mössen utan osteokalcin, som inte lärde sig läxan lika bra, hade en klart mindre tendens att paralyseras än andra möss när de placerades i det speciella rummet igen.

I ett annat experiment testades djurens förmåga att minnas och lära sig saker i en så kallad Morrisvattenlabyrint.

Där simmade mössen omkring i en bassäng och letade efter ett antal plattformar som låg dolda under vattenytan där de bottnade och kunde vila.

Vid upprepade försök testar forskarna hur snabbt mössen lär sig var plattformarna är placerade och hur målinriktat de simmar mot dem.

Karsentys försök visade att normala möss snabbt lärde sig var de dolda plattformarna var placerade och simmade i princip direkt till dem för att få fotfäste.

Annat var det med de genmanipulerade mössen, vars ben inte kunde producera något osteokalcin. De var oförmögna att både minnas och lära sig plattformernas placering.

Oavsett hur många gånger de fick möjlighet att prova simmade mössen bara omkring slumpmässigt. När de väl hittade de dolda plattformarna var det ren tur.

Detta och flera andra försök övertygade Karsenty om att skelettets produktion av osteokalcin är avgörande för att stimulera hjärnans naturliga utveckling och funktion.

Brist på hormonet hämmar inlärningen och minnet, och försämrar därmed förmågan att identifiera hotfulla situationer. Forskaren tänkte inte så mycket på varför just skelettet bidrog till att stärka kognitiva funktioner när han utförde dessa försök år 2013.

Men år 2019 såg det annorlunda ut. Upptäckten att benhormonet är avgörande för att utlösa kroppens larmberedskap fick alla bitarna att falla på plats.

När Karsenty offentliggjorde resultaten skrev han: ”Skelettet har troligen utvecklats för att ge ryggradsdjuren ett redskap för att undslippa faror.”

Karsentys teori utgår från skelettets klassiska funktion som en stabil byggnadsställning, som både skyddar kroppens inre organ bakom revbenen och fungerar som fäste för musklerna, så att de kan röra kroppen.

Han pekar emellertid också på hörseln, som hos både människor och andra ryggradsdjur fungerar tack vare att det finns ben i innerörat.

Hörseln är ett sinne med många praktiska fördelar, men ur evolutionärt perspektiv kan den ursprungligen ha utvecklats i syfte att upptäcka rovdjur och andra faror i tid.

Slaggprodukter skapade skelettet

I över tio års tid har geobiologen Shuhai Xiao vid Virginia Tech i USA studerat ett stort antal fossil för att utröna skelettets utvecklingshistoria. Han tror att syftet med skelettet från allra första början var att bli av med giftiga slaggprodukter.

I stället för att kroppen gjorde sig av med kalcium- och fosforföreningar mineraliserades de till en sorts primitiv benvävnad som huvudsakligen fungerade som en plats för lagring av slaggprodukter.

För cirka 600 miljoner år sedan hittade emellertid evolutionen sätt att använda depåerna. Många av den tidens djur hade börjat lägga om kosten och bli rovdjur, vilket ledde till att behovet att skydda sig blev större.

Den uppgiften kunde benvävnaden till en början lösa genom att fungera som ett skyddande pansar, men senare började primitiva förfäder till ålen – så kallade konodonter – utveckla en ryggrad som drog nytta av de hårda slaggprodukterna.

Ryggraden gjorde det möjligt för de primitiva ålarna att slingra sig fram i vattnet och på så sätt undvika rovdjur, en mycket fördelaktig egenskap.

Under den så kallade kambriska explosionen för 543 miljoner år sedan uppstod ovanligt många nya djurarter och djurgrupper och bland de nya, framgångsrika djuren fanns just ryggradsdjuren som kännetecknas av ett skyddande hölje av ben runt ryggsträngen.

Med tiden har ryggradsdjuren, däribland människan, förfinat skelettets funktion och utvecklat hormonet osteokalcin som en signalsubstans som förutom att försätta kroppen i larmberedskap har flera andra funktioner som hjälper oss att undvika faror.

Hormonet stimulerar exempelvis testiklarnas produktion av manligt könshormon, som gör att män får större och starkare muskler och därmed är bättre rustade att kämpa och fly.

I över tio år har forskarna även känt till att osteokalcin fyller en viktig funktion för regleringen av ämnesomsättningen av glukos och fettsyror, bland annat genom att hormonet får bukspottkörteln att öka produktionen av insulin.

Samtidigt påverkas många av kroppens celler så att de blir känsligare för insulin. På så sätt stabilisera blodsockret av osteokalcinet och bidrar till att motverka diabetes och fetma.

Benhormonet har alltså många olika effekter på kroppens organ, men det tycks förvånansvärt nog inte ha någon inverkan på själva skelettet.

Allt tyder därför på att benen och deras produktion av osteokalcin huvudsakligen är till för att du ska vara beredd att agera när du en sen kväll hör snabba steg närma sig bakifrån.