Drag och tryck formar fostret

Dagarna efter befruktningen är det blivande barnet bara en rund klump celler. Nu har forskare upptäckt att det är drag och knuffar som får cellerna att bilda en kropp. Och kanske kan läkare i framtiden bota cancerceller bara genom att dra i dem.

Dagarna efter befruktningen är det blivande barnet bara en rund klump celler. Nu har forskare upptäckt att det är drag och knuffar som får cellerna att bilda en kropp. Och kanske kan läkare i framtiden bota cancerceller bara genom att dra i dem.

Claus Lunau

Det befruktade ägget har delats fem gånger i mammas mage och består nu av 16 celler. Men det finns ett problem.

Cellklumpen är klotrund och precis som en boll saknar den orienteringsförmåga – både uppåt och nedåt och framåt och bakåt. Därför vet ingen av cellerna om de ska inleda den långa utvecklingsresan och bli ett huvud, eller om de ska inrikta arbetet på att bli en del av ryggen, magen eller fötterna.

Det finns ingen tid att förlora, för om symmetrin inte bryts innan cellerna hinner delas igen, så kommer det formlösa fostret att sluta i ett missfall.

Som tur är finns hjälpen inom räckhåll i form av en mängd små vattendroppar som flyter mellan cellerna och med tiden förenas till en enda droppe, som blir större och större.

16 celler består fostret av när doppar börjar knuffa cellerna på plats.

I takt med att droppen växer, knuffar den till de kringliggande cellerna och pressar över dem till fostrets andra ände. Därmed har cellklumpen fått en framsida som vänder in mot droppen och en baksida som vänder ut mot utsidan.

Symmetrin har med andra ord brutits, så att de enskilda cellerna nu vet sin plats i fostret och därmed kan påbörja en målinriktad utveckling till ett litet barn.

Kroppsformer befruktat ägg

Det befruktade ägget delas och fäster sig i livmodern. Under loppet av en vecka bildas en klotrund boll med 16 celler.

© Science Photo Library

Först på senare år har forskarna kommit på det klara med vilken viktig roll knuffarna, dragningarna och andra mekaniska krafter spelar i fostrets och kroppens utveckling.

Medan en del celler alltså knuffas på rätt plats av en vattendroppe, skickar andra celler ut fångstarmar och drar sig själva på plats. Och när hjärnans nervceller växer fram för att skapa nya kopplingar, kör de bokstavligt talat huvudet i en vägg i form av andra celler, som blockerar vägen och tvingar dem att följa vissa banor.

Men det är tyvärr inte alla celler som följer mekanikens lagar. Cancerceller ignorerar konsekvent det tryck som bromsar andra cellers framväxt och det gör dem livsfarliga.

Vattendroppar knuffar till cellerna

Den franske biologen Jean-Léon Maître från Sorbonneuniversitetet i Paris upptäckte 2019 hur vattendroppar knuffar till cellerna i ett musfoster. Han studerade fostren under ett kraftfullt mikroskop och observerade en rytmisk process, i vilken mycket små hålrum uppstod i membranen mellan två grannceller och sedan försvann igen under loppet av ett par minuter.

När han badade fostren i vatten färgat med ett självlysande ämne kunde han se att när hålrummen sög till sig vatten från omgivningarna när de uppstod. Men när de kort senare drogs ihop och försvann flyttades det färgade vattnet över till ett närliggande hålrum som var under uppbyggnad.

Ytterligare studier avslöjade att de små hålrummen uppstod när de proteiner som förbinder två grannceller släpper taget om varandra och därmed tillät att vatten sipprade in i mellanrummet. När proteinerna kort senare fick tag i varandra igen och drog ihop cellerna pressades vattnet ut igen.

I fostrets allra tidigaste utveckling är cellklumpen helt symmetrisk. För att fostret ska få en fram- och baksida måste symmetrin brytas och den uppgiften löser små droppar.

Kroppsformer steg 1
© Jean-Léon Maître & Hervé Turlier

1. Cellklumpen är klotrund

Under den första veckan av graviditeten bildar det befruktade ägget en klotrund boll av 16-32 celler. Bollen är symmetrisk och ger ingen information om vad som ska vara huvud och rumpa eller fram- och baksida på det blivande fostret.

Kroppsformer steg 2
© Jean-Léon Maître & Hervé Turlier

2. Droppar tränger in mellan cellerna

Fostret omges av fostervätska som börjar tränga in som små vattendroppar mellan cellerna i den runda klumpen. Med tiden blir det fler och fler droppar, som konstant rör sig i mellanrummen mellan cellerna.

Kroppsformer steg 3
© Jean-Léon Maître & Hervé Turlier

3. Ett hålrum bryter symmetrin

Vattendropparna samlas i ett vätskefyllt hålrum som snabbt växer sig större och pressar upp fostrets alla celler mot ena sidan. Fostret har nu fått en framsida in mot hålrummet och en baksida mot utsidan.

Detta resulterade i att vatten togs upp från omgivningarna och pumpades längs cellerna för att till sist samlas i ett enda hålrum. Hålrummet växte sig gradvis större, så att det efter ett par timmar fyllde ena halvan av fostret, som därmed hade brutit sin symmetriska, runda form.

Forskare har länge vetat att detta första avbrott i symmetrin är avgörande för vilka delar av fostret som blir rygg respektive mage, men det var först i och med Jean-Léon Maîtres experiment som de förstod hur asymmetrin uppstår.

Fostret får huvud och rumpa

Fram och bak är emellertid inte tillräckligt för att definiera fostrets form. Fostret måste också fastställa vad som senare ska bli upp och ned – eller huvud och rumpa. Hur det går till kunde biofysikern Otger Campàs från University of California, Santa Barbara, konstatera 2017.

Campàs slammade upp magnetiska nanopartiklar i olja och sprutade in små droppar av vätskan i unga foster av zebrafiskar, som då bara hade bildat fram- och baksida. Med hjälp av ett magnetiskt fält fick han oljedroppen att ändra form på ett kontrollerat sätt, så att han kunde välja vilka av de kringliggande cellerna den magnetiska droppen skulle knuffa till.

Det visade sig att i den del av fostret, som några dagar senare skulle bli stjärten, kunde den magnetiska droppen enkelt knuffa till cellerna som närmast flöt runt mellan varandra. I den motsatta änden av fostret, som senare blev till huvudet, var cellerna däremot fast förankrade och stretade emot när de knuffades till.

Kroppsformer zebrafisk foster

Genom att spruta in magnetiska nanopartiklar i ett zebrafiskfoster kunde forskare knuffa till cellerna med ett magnetfält och observera hur fostret bildade huvud och stjärt.

© Dr. Philipp Keller/HHMI/Alessandro Mongera et al./UC Santa Barbara

Otger Campàs konstaterade att en mekanism som han ännu inte känner till uppenbarligen får cellerna att släppa taget om varandra i fostrets enda ände. Därmed skapar de fri passage för stjärten att växa fram i just den riktningen.

Något liknande sker när hjärnan senare i fosterstadiet, och ända upp i vuxen ålder, utvecklas genom att nervcellerna bildar kopplingar till varandra i komplicerade nätverk. Det krävs att en nervtråd målinriktat växer upp till 20 centimeter genom hjärnans virrvarr av nervceller för att hamna på en viss plats och knyta sin förbindelse.

Kristian Franze från University of Cambridge i Storbritannien kallar sig själv nervmekaniker, och han föresatte sig 2019 att ta reda på hur nervtrådarna hittar rätt väg. För att lösa den uppgiften utvecklade han ett speciellt mikroskop som kunde se nervtrådens tillväxt och samtidigt känna sig fram till hjärnvävnadens stelhet.

Mikroskopet mäter vävnadens stelhet med hjälp av en extremt tunn och mycket böjlig fjäder, som försiktigt känner sig fram. Undersökningarna visade att delar av hjärnvävnaden blev stelare cirka 18 minuter innan nervtråden nådde fram till den.

Ytterligare undersökningar visade att stelheten uppstår för att andra typer av hjärnceller, exempelvis de så kallade gliacellerna, börjar delas i hög takt, så att de bildar en stel och närmast ogenomtränglig vägg. Därmed har nervtråden inget annat val än att växa längs väggen, tills den eventuellt möter en annan vägg och blir tvungen att ändra kurs igen.

Kristian Franze demonstrerade att en injektion av kemiska ämnen som förhindrar celldelning i hjärnan förhindrade att väggarna byggs. Det resulterade i sin tur i att nervtrådarna förlorade sin orientering och inte kunde hitta rätt väg.

Hjärtcellerna drar i varandra

I en del processer är de mekaniska krafterna mellan två celler särskilt tydliga. Det gäller exempelvis den tidigaste utvecklingen av hjärtat. Processen har studerats i bananflugans foster, i vilket två lager av celler lägger sig ovanpå varandra för att bilda det rör som sedan ska bli hjärtat.

Då är det av yttersta vikt att cellerna i de båda lagren är perfekt justerade i förhållande till varandra, och att lagren inte förskjuts det allra minsta. År 2020 upptäckte Timothy Saunders från National University of Singapore hur detta extrema precisionsarbete går till.

Saunders är expert på mekanisk biologi och använde avancerad teknik som fick vissa delar av cellerna att lysa upp i självlysande färger, vilka sedan studerades i ett kraftfullt mikroskop. Undersökningen visade att cellerna i de båda lagren bildade långa utskott med ett slags muskelfibrer inuti, som grep tag i varandra och drog lagren på plats.

Kroppsformer fosterutveckling

Bara ett par veckor efter befruktningen börjar organen att bildas och hjärtat slår sina första slag.

© Medicals Graphics/Michael Hoffmann/SPL/Shutterstock

Men bedriften visade sig vara mer komplicerad än så. Om de två lagren från början låg lätt förskjutna i förhållande till varandra, kunde en cell i det ena lagret inte veta om den skulle dra i cellen snett ovanför till höger eller den snett ovanför till vänster.

Undersökningarna visade att granncellerna i båda lagren med fyra minuters intervaller växlar mellan att producera mycket eller lite av en viss molekyl kallad Fas3, som fungerar som ett slags cellklister. Vid en given tidpunkt kan en cell i det ena lagret alltså ha en hög produktion av Fas3 och samtidigt ha utskott som håller fast två celler i lagret ovanför.

Bara en av dessa två celler kommer emellertid att ha samma höga produktion av cellklister och därmed ha ett rejält grepp om sin motsvarighet i det andra cellagret. Dessa två celler kommer nu att använda utskottens muskelfibrer till att dra sig mot varandra.

Omvänt kommer de två motsatta cellerna, som har hög respektive låg produktion av cellklistret Fas3, att släppa taget om varandra. På så sätt säkrar det växande hjärtat att de två cellagren dras på plats och kommer att hamna ovanför varandra, precis som avsett.

För att fostret ska utvecklas måste alla de nya cellerna hitta sin rätta placering. Hjärtcellerna placerar sig på två led och sedan växer nerverna den väg som banas ut av cellerna runt dem.

Kroppsformer foster steg 1
© Shutterstock & Lotte Fredslund

1. Stamceller vandrar som amöbor

Stamcellerna ska vandra runt och grundlägga organen. Cellerna lossar membranen (grönt) på ena sidan, så att det växer ut en bubbla. Bubblan fäster sig vid underlaget, medan resten av cellen släpper taget och följer med bubblan.

Kroppsformer foster steg 2
© Shutterstock & Lotte Fredslund

2. Hjärtceller drar sig på plats

För att bilda hjärtat måste två lager celler placera sig precis ovanför varandra. Det säkras genom att varannan cell (röda) producerar ett visst ämne. Cellerna drar sig mot den motsvarande cell ovanför som är precis som de själva.

Kroppsformer foster steg 3
© Shutterstock & Lotte Fredslund

3. Celler visar vägen för synnerven

När synnerven växer från ögat till den bakre delen av hjärnan, skapar de omgivande cellerna en väg för den. Några celler bildar en tät vävnad som blockerar nerven som en vägg, medan andra bildar en lös vävnad som nerven kan växa i.

Uttöjning får hudceller att delas

Celler kan reagera på mekanisk påverkan på olika sätt. Hudens stamceller börjar exempelvis delas när de sträcks ut. Det syns om man går upp i vikt och magen blir större. Maghuden blir utspänd och för att inte spricka måste det bildas fler hudceller som kan täcka hela magen.

Stamcellsbiologen Mariaceleste Aragona, som nu arbetar vid Köpenhamns universitet, visade 2020 med försök på möss att stamcellerna börjar delas omkring ett dygn efter att huden har sträckts ut.

Man vet ännu inte exakt den biologiska bakgrunden för hur de mekaniska krafterna påverkar cellerna och exempelvis får dem att delas. Men fenomenet har studerats noga av bland annat kinesiska forskare som 2015 försökte ta reda på varför det bildas mer brosk i lederna när benen utsätts för mekanisk belastning.

Reaktionen är mycket ändamålsenlig, eftersom brosket har en stötdämpande verkan och därmed kan minimera skador på rörelseapparaten under hård fysisk belastning.

Mekanisk belastning får lederna att bilda mer brosk, på grund av att trycket aktiverar vissa gener.

De kinesiska forskarna upptäckte att när skelettstamceller utsätts för tryck, så påverkas även cellkärnan så att två gener, Rac1 och RhoA, blir mer aktiva. Den extra aktiviteten hos RhoA stimulerar bildandet av nya skelettceller, medan aktiveringen av Rac1 sätter fart på produktionen av brosk.

I det här fallet arbetar de mekaniska krafterna alltså hand i hand med generna, vilket sannolikt är orsaken till att cancerceller är så farliga.

Cancerceller ignorerar andra celler

En grundläggande egenskap hos alla friska celler i kroppen är en mekanism kallad kontakthämning. Det innebär att den mekaniska påverkan cellerna emellan kommer att bromsa in deras celldelningsrocesser när de växer och så småningom tiden ligger nära intill varandra.

På så sätt förhindrar kroppen att celler från två olika vävnader eller organ växer ihop och skadar varandra. Denna fördelaktiga kontakthämning kontrolleras av generna pRb och p53, som aktiveras genom mekanisk påverkan. Men de två generna är också kända som så kallade onkogener, det vill säga gener som blir cancerframkallande om de drabbas av mutationer.

När mutationer sätter pRb eller p53 ur spel försvagas cellens kontakthämning. Därmed kommer den inte längre att låta sig bromsas i sin tillväxt om den stöter in i andra celler. Många cancerceller har mutationer i just dessa två gener, vilket är orsaken till att cancertumörer sprider sig aggressivt i kroppen.

Forskarna funderar nu på om de kan använda den nya kunskapen om cellernas mekaniska påverkan på varandra till att utveckla nya behandlingar. Kanske kan det i framtiden bli möjligt att använda apparater eller instrument som knuffar, trycker eller drar i sjuka celler, så att de beter sig mer ändamålsenligt. Eller kanske behövs det bara ett par droppar vatten vid rätt tillfälle och på rätt plats för att kroppen ska fungera perfekt.