Forskare förklarar krig mot migrän

Den våldsamma huvudvärken kostar jordens befolkning totalt 30 miljoner aktiva år, eftersom smärtan hindrar människor att sköta sitt arbete och sina dagliga sysslor.

De flesta migrän­anfall varar i ett par timmar men kan i värsta fall pågå i upp till tre dagar. Hur ofta an­fallen kommer varierar från person till person.

Vissa får migrän med ett par dagars mellanrum, andra får bara ett par anfall om året, men två till fyra anfall i månaden är vanligt.

I synnerhet medelålders personer i västvärlden lider av migrän och kvinnor drabbas två–tre gånger oftare än män.

Trots att så många människor lider av sjukdomen har läkare och forskare ännu inte fullt ut förstått varför smärtan uppstår, och många patienter har hittills haft svårt att hitta en effektiv behandling.

Men i maj 2018 godkände amerikanska hälsomyndigheten ett läkemedel som kan halvera antalet migränanfall hos de svårast drabbade patienterna.

Kliniska försök visade att 26 procent av patienterna reagerade maximalt på behandlingen och botades helt från migrän. Erenumab, som läkemedlet heter, blev även godkänt i EU i juni 2018 och kan bli det första av en rad banbrytande behandlingsalternativ till migränpatienter världen över.

Erenumab är en antikropp som verkar genom att neutralisera effekten av ett litet protein, CGRP, som på senare år har pekats ut som boven bakom migrän.

Hos de allra flesta är det helt ofarligt, men hos migränpatienter gör det känselnerverna i huvudet extremt överkänsliga och forskare söker nu svaret på vad som går fel.

Borrade hål för att lätta smärtan

På medeltiden trodde man att migrän ­berodde på onda andar i huvudet och på en del patienter borrades det hål i huvudet för att släppa ut de onda andarna och för att slippa plågorna.

Först 1918 utvecklade läkarna ett läkemedel mot den svåra huvudvärken i form av ämnet ergotamin, som utvanns ur svampen mjöldryga.

Ergotamin används fortfarande och likt den nyare gruppen av läkemedel, de så ­kallade triptanerna, får de blodådrorna runt hjärnan att dra ihop sig.

År 1982 upptäckte forskare det naturliga proteinet CGRP och avslöjade senare att det förekom i extra ­stora mängder under ett migränanfall och hade just en påtaglig förmåga att utvidga blodådrorna.

Därmed tycktes orsakssambandet vara klart och i många år var det den allmänna uppfattningen att migrän uppstod när CGRP-proteinet fick blodådrorna att utvidgas så att blodgenomströmningen till hjärnan blev större än vanligt.

Men 2008 använde neurologen Guus Schoonman från Leiden University Medical Center i Holland en speciellt form av MRI-hjärnavbildning för att studera blodgenomströmningen i 27 migränpatienters hjärnor.

Forskaren utnyttjade att små mängder nitroglycerin är känt för att både utvidga blodådrorna och framkalla migränanfall.

Skanningresultaten visade överraskande att blodådrorna bara expanderades de första minuterna efter injektion med nitroglycerin, och att blodgenomströmningen åter var nere på en normal nivå när migränanfallet inleddes efter 1,5–5 timmar.

Den smärtsamma huvudvärken kunde alltså inte bero på att stora mängder blod transporterades genom hjärnan. Forskarna fick leta efter en annan förklaring.

Protein gör nerver överkänsliga

Forskning tyder på att det trots allt är CGRP-proteinet som framkallar smärtan under ett migränanfall, men på ett helt annat sätt än vad forskarna tidigare trott.

Proteinets effekt på blodådrorna kring hjärnan ingår inte alls i förklaringen. I stället utlöses migränanfallet av en annan funktion hos CGRP-proteinet.

Det påverkar känselnerverna i ansiktet, hårbotten och de hinnor som skyddar hjärnan, så att nerverna blir extra känsliga och skärper sinnena till det yttersta.

När exempelvis en lätt beröring vid hårbotten aktiverar en ­känselnerv, kommer den under normala omständigheter att skicka en svagt elektrisk nervsignal vidare till hjärnan, som ­registrerar ett mjukt tryck.

Men vissa nervceller, som utgår från en knutpunkt vid örat, innehåller stora mängder CGRP och av ­anledningar som forskarna ännu inte helt förstår kan de plötsligt öppna slussarna så att proteinet strömmar ut över kring­liggande känselnerver.

Om det sker blir känselnerverna ­extra känsliga och den svaga nervsignalen kraftigt förstärkt. När nervisgnalen en bråkdel av en sekund senare når hjärnan förmedlar den inte längre budskapet om en lätt beröring, utan om intensiv smärta.

Andra små verkningar på huvudets känselnerver – ­exempelvis en muskelsammandragning i ­ansiktet eller bara blodets pulserande i ­ådrorna – förstärks också kraftigt och alla falska smärtintryck försätter hjärnan i ett slags alarmberedskap och reagerar också extra kraftigt på ljus, lukt och ljud.

Situationen utvecklas snabbt till ett riktigt smärthelvete och ett migränanfall är på väg att blomma ut. Men den nyutvecklade antikroppen erenumab kan bromsa den eskalerande smärtspiralen tidigt genom att sätta CGRP-proteinet ur spel innan känselnerverna hinner reagera på det.

På så sätt fungerar behandlingen alltså förebyggande, och eftersom antikropparna – som är stora proteiner – har lång hållbarhet i kroppen behöver patienterna inte ta mer än en enda dos i månaden för att undvika nya migränanfall.

Antikropp halverar migränanfall

Läkaren Peter Goadsby från King’s College Hospital i London, England, ligger bakom utvecklingen av antikroppen och han presenterade i december 2017 de lovande resultaten från ett stort kliniskt försök.

Totalt deltog 955 migrändrabbade försökspersoner som slumpmässigt delades in i tre grupper. Varje månad under ett halvår fick de en injektion med 70 respektive 140 milligram av antikroppen.

Patienterna hade som utgångspunkt migrän mellan fyra och 14 dagar i månaden, men efter ett halvt års behandling hade antalet månatliga migrändagar minskat med 3,2 och 3,7 hos de försökspersoner som hade fått den låga respektive den höga dosen.

Av de patienter som behandlades med den låga dosen upplevde 43,3 procent minst en halvering av antalet dagar med migrän, medan motsvarande siffra för dem som fick den höga dosen var 50 procent.

Den goda effekten av erenumab beror på att antikroppen förhindrar att CGRP kan fästa sig vid känselnerverna och göra dem överkänsliga.

För att utföra sitt normala arbete ska CGRP binda sig till en så kallad receptor på känselnervens yta, men antikroppen förekommer CGRP och fäster sig stadigt på receptorn.

Antikroppen tar med andra ord upp platsen på receptorn, så att CGRP inte har möjlighet att binda sig till den och utlösa smärthelvetet.

Peter Goadsby har även utvecklat en annan antikropp, som i stället fäster sig vid själva CGRP-proteinet och därmed förhindrar det från att binda sig till receptorn.

Denna antikropp kallas fremanezumab och har också testats i ett liknande kliniskt försök på 1 130 migränpatienter, där en del av dem fick en injektion var tredje månad.

Det var tillräckligt för att reducera antalet månatliga migrändagar med 4,3 i genomsnitt hos alla försökspersoner och antalet migrändagar halverades för 38 procent av försöksdeltagarna.

Flera andra antikroppar som sätter CGRP ur spel har testats i kliniska försök med liknande resultat.

Gemensamt för dem alla är att de har olika verkan på försökspersoner och att effekten är markant bättre hos vissa patienter.

I ett annat kliniskt försök (som publicerades 2017) med ämnet erenumab slapp var fjärde patient migränanfall helt, medan ett försök med en annan antikropp, galcanezumab, visade att 16 procent av patienterna botades helt och hållet.

Forskare gav personer huvudvärk

Forskarna vet fortfarande inte varför patienterna reagerar på så olika sätt på antikropparna, men nyckeln till svaret ligger sannolikt i hur deras känselnerver påverkas av CGRP-proteinet.

Alla människor bildar proteinet som reglerar blodgenomströmningen genom att blodådrorna att utvidgas. Men migränpatienter reagerar av någon anledning annorlunda på det.

Redan 2002 demonstrerade neurologen Jes Olesen från Köpenhamns universitet att en injektion med CGRP snabbt utlöste ett anfall hos migränpatienter, medan personer som inte led av migrän bara fick lätt huvudvärk av att få proteinet injicerat i ådrorna.

Migränpatienter reagerar alltså mycket kraftigare på CGRP än friska personer, vars känselnerver i betydligt mindre grad blir överkänsliga.

Men migränpatienternas reaktion på CGRP varierar sannolikt också, vilket förklarar varför antikropparna inte fungerar lika effektivt på dem.

Läkemedel lättar akuta anfall

Innan forskarna förstår varför en del patienter reagerar bättre på behandlingen än andra (och därmed kanske får kunskapen som hjälper dem att utveckla ännu bättre antikroppar) ska de testa om de i stället i förväg kan avgöra vilka patienter som gynnas mest av antikropparna.

Behandlingen är nämligen mycket kostsam, och om den bara har begränsad effekt på cirka hälften av patienterna är det en god idé att målinrikta behandlingen för de patienter som har störst nytta av den.

Utöver antikroppar arbetar forskare också med att utveckla ett antal små molekyler som kan kila in sig i CGRP-proteinets receptor och därmed förhindra att känselnerverna påverkas av det.

De små molekylerna kallas gepanter, och till skillnad från antikropparna fungerar de inte förebyggande utan lindrar i stället smärtan under ett pågående migränanfall.

Läkarna kan alltså sätta in det mot migränframkallande CGRP-protein på två fronter: Antikropparna reducerar antalet anfall och när ett anfall ändå sätter in kan smärtan lindras med andra ämnen.