Genombrott: Människans sista dna har kartlagts

I Human Genome Project hoppade man över en del av dna som på den tiden var omöjligt att avläsa och som många dessutom ansåg var oväsentligt.

Tack vare ny teknik har emellertid forskarna nu äntligen kartlagt den bit som saknades – och den har visat sig innehålla nyckeln till våra förfäders historia samt till behandlingar av livshotande sjukdomar som cancer.

Gammalt genom var ofullständigt

Human Genome Projects bedrift år 2003 var definitivt epokgörande. Projektet kartlade närmare tre miljarder genetiska bokstäver och resultaten har gett forskarna nya kunskaper om människans biologi och ett omistligt verktyg för att utveckla nya behandlingsmetoder mot bland annat cancer och hjärt-kärlsjukdom.

När den amerikanske presidenten och hans utländska kollegor stolt tillkännagav att forskarna hade kartlagt människans kompletta dna-sekvens var det emellertid en sanning med modifikation.

För det första innehöll den kartlagda sekvensen 341 luckor, där det saknades miljontals genetiska bokstäver, så kallade baspar, som forskarna inte kunde tyda. För det andra hade forskarna redan från början satt ribban lågt och satsade faktiskt bara på att sekvensera 92 procent av genomet.

De 92 procenten ansågs vara den mest intressanta delen av genomet. Där sitter nämligen i stort sett alla de 22 000 gener som fungerar som arbetsritningar för kroppens proteiner. Generna har länge uppfattats som den viktigaste delen av dna, just för att de säkerställer att cellen kan konstruera livsnödvändiga proteiner.

De resterande åtta procenten av genomet finns huvudsakligen mitt i kromosomerna eller på dess yttersta spetsar. Där sitter bara ett fåtal gener som skapar proteiner, vilket på sätt och vis gjorde detta dna ointressant.

Det var dock inte den enda anledningen till att forskarna bakom Human Genome Project hoppade över de sista åtta procenten. Sanningen är att det inte gick att sekvensera hela genomet med den teknik som fanns att tillgå på den tiden.

Men tack vare ny teknik har forskarna nu äntligen kartlagt den till synes obetydliga sista delen av människans dna.

Den sista delen av dna är repetitiv

Basparen i de första 92 procenten av vårt dna kan jämföras med bokstäverna i en bok. De bildar en mängd olika ord, som tillsammans skapar meningsfulla satser, bland annat det genetiska receptet på ett protein.

I de sista åtta procenten skapar bokstäverna emellertid inte några meningsfulla satser. Där bildar de i stället ett enda ord eller en mycket kort mening, som upprepas upp till tusentals gånger. Det är dessa många upprepningar som gjorde det omöjligt för forskarna att få till en fullständig kartläggning år 2003.

På den tiden kunde forskarna bara sekvensera små bitar dna på ett par hundra genetiska bokstäver i taget. Därför var de tvungna att skära upp dna i ett stort antal småbitar för att sekvensera dem och sedan försöka ta reda på hur de olika bitarna passade ihop.

Processen motsvarar att du har ett antal exemplar av en tidningsartikel, som du klipper sönder i slumpmässiga bitar. Från det ena exemplaret av artikeln har du ett fragment där det står ”och stormig natt”, från det andra har du ”en mörk och stormig” och från en tredje har du fragmentet ”Det var en mörk”. Utifrån dessa fragment kan du sätta samman den ursprungliga meningen: ”Det var en mörk och stormig natt.” På det viset fortsätter du tills du har återskapat hela artikeln.

Denna metod fungerar emellertid inte om texten består av ett och samma ord som upprepas gång på gång. Det var därför forskarna hade problem med de sista, repetitiva dna-sekvenserna.

Under det senaste årtiondet har emellertid forskarna utvecklat metoder för att sekvensera bitar av dna på över 100 000 baspar, vilket innebär att de inte längre behöver skära dna i småbitar. Därför har nu forskarna bakom det internationella projektet T2T Consortium lyckats kartlägga de återstående åtta procenten av människans dna.

För första gången har alltså varje sida i den bok av genetiska bokstäver som utgör en människas genom kartlagts. Boken saknar några enstaka ord – det är nästan oundvikligt i en kryptisk text med tre miljarder bokstäver – men helheten är komplett.

Forskarna understryker att det kompletta genomet kommer från en kvinna, vilket innebär att de fortfarande inte vet allt om den manliga Y-kromosomen. Det är en uppgift som de nu arbetar intensivt med. Hur som helst utgör den nya kartläggningen av människans dna ett stort genombrott, som kommer att få stor betydelse för både vår hälsa och vår syn på historien.

Nya gener kan orsaka cancer

De flesta av de närmare 200 miljoner extra baspar som nu har fogats till den mänskliga genomsekvensen kommer från kromosomernas repetitiva delar. Trots att dessa hittills har uppfattats som ointressanta visar de sig faktiskt innehålla värdefull information.

Eftersom huvuddelen av detta dna inte används till något specifikt är det en upplagd kandidat för mutationer, det vill säga förändringar i de genetiska bokstäverna. Mutationer som uppstår i en gen eller någon annan viktig del av dna-sekvensen är i de flesta fall skadliga, och då gallras de snabbt bort av evolutionen.

I de repetitiva sekvenserna blir emellertid mutationerna kvar, eftersom de inte förstör någon viktig information. Detta faktum är användbart för forskarna. Mutationer kan nämligen bland annat visa hur nära besläktade två personer är. Om de har många likadana mutationer är de släkt med varandra.

Samma princip kan användas för att undersöka hela folkslags släktskap, vilket kan lära oss mer om folkvandringar.

Därutöver upptäckte forskarna att de nya dna-sekvenserna innehåller tidigare okända gener, som skulle kunna påverka utveckling av muskelsjukdomar och cancer. Lika överraskande var det faktum att över en fjärdedel av det nyupptäckta dna omfattade långa sekvenser som kopierats från en kromosom till en annan.

Flera av dessa kopierade sekvenser innehåller ett antal gener, däribland LPA, som utgör en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom. Forskarna kunde även visa att det finns stora individuella skillnader i antalet av dessa kopior – och befolkningsmässiga skillnader. Det kan förklara varför vissa personer är mer utsatta för vissa sjukdomar än andra.

Nästa steg är mannens dna

Den nya kartläggningen av genomet är epokgörande, men den innebär inte att forskarna är färdiga med att utforska människans dna. Först och främst gäller det att kartlägga Y-kromosomen, som man hoppade över den här gången.

Y-kromosomen har hittills varit svår att sekvensera, eftersom den innehåller stora mängder repetitivt dna. Forskarna bakom T2T Consortium har dock meddelat att de redan är i full färd med att kartlägga genomet från en man, så det lär inte dröja länge innan de har en komplett karta över Y-kromosomen, vars gener man redan vet påverkar bland annat infertilitet, Alzheimers sjukdom och cancer.

Nästa stora uppgift blir att sekvensera det kompletta genomet från ett stort antal människor, så att forskarna kan kartlägga den genetiska variationen i världens befolkning. Här samarbetar T2T Consortium med forskare från ett annat projekt, Human Pangenome Project. Deras gemensamma mål är att sekvensera genomet hos 350 personer. De håller redan på med de första 70 personerna.

De många genomen kommer först och främst att ge betydligt bättre möjligheter att studera på vilket sätt sjukdomar ärvs, vilket ökar sannolikheten att identifiera vilka gener som är involverade i sjukdomarna.

Eftersom de 350 personerna kommer från flera länder kommer forskarna också att kunna lära sig mer om varför olika etniska befolkningsgrupper inte löper samma risk att drabbas av vissa sjukdomar och inte heller svarar på läkemedel på samma sätt.

Forskarna har följaktligen mycket arbete framför sig. Utforskningen av människans dna avslutades inte med George W. Bushs tillkännagivande år 2003 och den är fortfarande inte färdig.