Enäggstvillingar är helt olika

Redan när de ligger i livmodern börjar de två tvillingarnas gener skilja sig åt. Och efter födseln fortsätter denna utveckling i allt snabbare takt, så att tvillingarna genom livet blir mindre och mindre lika.

Den ena kan till och med drabbas av en genetisk sjukdom, medan den andra håller sig frisk. Förklaringen är att enäggstvillingars identiska gener inte är riktigt så identiska som man kan tro.

Tvillingar skiljs åt av fem mutationer

De flesta barn utvecklas helt ensamma i livmodern, men i cirka två procent av alla graviditeter håller två eller rentav fler syskon varandra sällskap i mammas mage.

I omkring 70 procent av dessa så kallade flerbarnsbörder har två ägg blivit befruktade av var sin spermie samtidigt. Då föder mamman tvåäggstvillingar.

De har hälften av sina gener gemensamt och är därmed inte mer genetiskt lika än vanliga syskon. Det samma gäller de flesta trillingar och fyrlingar, som dock är betydligt mer sällsynta.

De resterande 30 procenten av alla flerbarnsbörder är enäggstvillingar. Då blir en enda äggcell befruktad. Några dagar in i fosterutvecklingen delas emellertid ägget i två delar, som fortsätter sin utveckling var för sig.

Resultatet är två tvillingar med exakt samma genetiska arv – i teorin.

Den isländske genetikern Kári Stefánsson är en av de forskare som vet mest om likheter och olikheter mellan människors gener.

År 1996 grundade Stefánsson företaget deCODE Genetics, som sedan dess har upprättat en gigantisk databas som samkör information om tiotusentals islänningars hälsa och genomsekvens för att öka våra kunskaper om sjukdomars genetiska orsaker, något som kan leda till nya behandlingsformer.

I början av år 2021 offentliggjorde han resultaten av en studie där han kartlagt sekvensen i hela genomet hos 383 enäggstvillingar.

Man hade kanske förväntat sig att se identiska genomsekvenser hos alla dessa tvillingar, men redan vid födseln finns det i genomsnitt fem ställen i genomet där tvillingarna har olika gensekvens. Och hos 15 procent av de undersökta tvillingparen är de genetiska skillnaderna ännu fler.

Skillnaderna uppstår till exempel när en cells dna-sträng skadas, så att en genetisk bokstav blir till en annan eller när dna-strängen kopieras under celldelningen och det smyger sig in ett fel i processen, så att två genetiska bokstäver förväxlas.

Sådana slumpmässiga förändringar i genomsekvensen kallas mutationer och Kári Stefánssons genetiska analyser av tvillingar har visat att mutationer kan uppstå i en cell när som helst under fosterutvecklingen, från det att ägget befruktas tills det att barnet föds.

Arv och miljö blir svårare att skilja åt

När en mutation uppstår under de första dagarna efter befruktningen, innan ägget har delats, får båda tvillingarna mutationen och avviker därmed inte från varandra.

Om mutationen däremot inträffar i en av de två hälfterna efter det att ägget delats, förekommer den bara hos den ena av tvillingarna.

Det är alltså mutationer som inträffar efter äggets separation som gör att enäggstvillingar, som i princip borde vara genetiskt identiska, ändå inte är det till 100 procent.

Insikten att enäggstvillingar faktiskt har genetiska olikheter får stora konsekvenser. Forskare använder nämligen tvillingar för att förstå om sjukdomar, intelligens eller särskilda förmågor är ärftliga eller om de uppstår till följd av miljöfaktorer under uppväxten.

Vid så kallad tvillingforskning följer forskarna enäggstvillingar som skilts åt strax efter födseln, till exempel vid adoptioner. Tvillingarna antas då ha samma gener, men växer upp i olika miljöer.

Om forskarna senare finner att båda tvillingarna i många sådana här par är nästan lika intelligenta, så kan man dra slutsatsen att generna har stor inverkan på intelligensen.

Om man omvänt finner att det i regel bara är den ena tvillingen som får lungcancer, så tyder det på att lungcancer i hög grad kan förklaras med miljöfaktorer, exempelvis tobaksrökning.

Kári Stefánssons nya upptäckt gör dock att forskarna behöver vara försiktigare med att dra slutsatser av tvillingstudier.

I teorin skulle den ena av två enäggstvillingar till exempel kunna drabbas av en mutation som ökar risken för alkoholism, så att han senare i livet blev alkoholiserad, medan tvillingbrodern inte blev det.

Om forskaren utgår från att tvillingarna är genetiskt identiska kommer hen troligen att dra slutsatsen att alkoholism huvudsakligen påverkas av miljöfaktorer. I själva verket spelar emellertid generna störst roll för att utveckla alkoholism.

Enäggstvillingar kan vara bror och syster

När den australiska kvinnan i textens inledning födde två enäggstvillingar av olika kön berodde det emellertid inte på mutationer. Faktum är att forskarna inte är helt säkra på hur det gick till, för så kallade semiidentiska tvillingar som dessa har bara observerats en gång tidigare.

Mycket tyder emellertid på att det hela börjar med att ett ägg befruktas av två spermier samtidigt. Den ena spermien har en X-kromosom, medan den andra har en Y-kromosom.

På ett mycket komplicerat vis kombineras de tre könscellerna till ett dubbelbefruktat ägg, som efter de första celldelningarna består av en hälft där cellerna är hanliga, med XY-kromosomer, medan den andra hälften är honliga, med XX-kromosomer.

Därefter delas ägget till två foster, där det ena har XY-kromosomer och utvecklas till en pojke, medan det andra har XX-kromosomer och blir en flicka.

Det var läkaren Michael Gabbett vid Queensland University of Technology i Australien som år 2019 offentliggjorde nyheten om de mycket ovanliga enäggstvillingarna. Trots att fenomenet bara har observerats en gång tidigare tror han att det kan ske oftare än man skulle kunna tro.

I det konkreta fallet visade ultraljudsskanningen att de två fostren hade samma moderkaka, och då måste det röra sig om enäggstvillingar.

Enäggstvillingar kan emellertid också ha var sin moderkaka, på samma sätt som tvåäggstvillingar. Då behöver läkarna analysera tvillingparet genetiskt för att kunna avgöra om de är enäggs- eller tvåäggstvillingar.

Det fick faktiskt Michael Gabbett att göra genanalyser på närmare tusen tvåäggstvillingar. Han hittade emellertid inga tecken på semiidentiska tvillingar bland dem, så fenomenet är troligen väldigt sällsynt.

Gabbetts analyser visade däremot att båda de semiidentiska tvillingarna var chimärer, det vill säga att de består av en blandning av genetiskt olika celler.

Pojken hade således mindre områden på kroppen med honliga XX-kromosomer, medan det var tvärtom med flickan.

Endast en tvilling blir autistisk

I den isländske forskaren Kári Stefánssons studie från januari 2021 kom han också fram till att de flesta enäggstvillingar i studien var chimärer.

De fem mutationer med vilka tvillingparen i genomsnitt avvek från varandra hade nämligen uppstått i olika skeden av fosterutvecklingen.

Om en mutation uppstod i en cell vid en tidpunkt då fostret bestod av exempelvis 20 celler, skulle mutationen något förenklat kunna finnas i en tjugondel av den nyfödda tvillingens celler.

Det samma gäller vid en vanlig graviditet, vilket innebär att vi alla är en sorts chimärer, där våra celler i exempelvis armen kan skilja sig genetiskt från cellerna i benet.

Även efter födseln kan det uppstå mutationer i en cell. När den delar sig får cellerna i ett område av kroppen den mutationen, medan de kringliggande cellerna inte har den.

Eftersom mutationer även uppstår livet igenom blir enäggstvillingar med tiden alltmer genetiskt olika.

Förutom genom mutationer kan genetiska förändringar uppstå när en kromosom går sönder och därefter sätts ihop fel. Eller så kan en gen dupliceras, så att den plötsligt inte bara förekommer i ett utan i två exemplar.

År 2019 studerade en forskargrupp vid Harbin Medical University i Kina sex enäggstvillingar, där bara den ena tvillingen i respektive par hade utvecklat autism.

Autism är i hög grad genetiskt betingat, så forskarna ville undersöka om den ena tvillingens autism kunde förklaras med genetiska förändringar som inte förekom hos den andra.

Studien visade att 37 gener var drabbade av både mutationer, felrättningar och duplikationer hos alla de tre tvillingarna med autism, medan det inte var fallet hos deras respektive syskon.

Den ena tvillingen deaktiverar gener

En närmare granskning av de 37 generna visade att 26 av dem har att göra med hjärncellernas utveckling och kommunikationsförmåga.

De genetiska förändringarna har troligen påverkat dessa geners funktion och rubbat hjärnans normala nätverk av nervkopplingar och därmed lett till autism.

Dessa resultat tyder alltså på att två enäggstvillingar som i princip borde vara genetiskt identiska, med tiden kan få genetiska förändringar som gör att den ena utvecklar exempelvis autism eller olika sjukdomar.

Enäggstvillingars gener blir emellertid gradvis alltmer olika på grund av en helt annan mekanism, som inte påverkar den genetiska koden.

Då rör det sig om så kallade epigenetiska förändringar, där genen får beläggningar av metylgrupper.

Dessa molekyler fungerar som en sorts kemisk strömbrytare, som kan stänga av genen.

Forskarna kallar det för att genen utsätts för metylering, och om det sker med en gen som behövs för att upprätthålla en normal funktion riskerar personen att bli sjuk.

En lång rad studier har visat att epigenetiska förändringar kan drabba enäggstvillingar helt olika, vilket kan påverka deras risk att drabbas av flera olika sjukdomar, bland annat cancer, diabetes och psykisk sjukdom.

Brittiska forskare har visat att en viss gen, ZNF659, endast uppvisar en låg grad av metylering hos friska tvillingar, medan den i många fall är kraftigt metylerad hos tvillingsyskonet som lider av schizofreni.

Kraftig metylering av ZNF659 ökar alltså risken för schizofreni.

Tarmen gör tvillingar olika

Skillnaderna mellan enäggstvillingar beror inte bara på små genetiska avvikelser. År 2019 studerade mikrobiologen Ruth Ley vid Max Planck-institutet för utvecklingsbiologi i Tübingen i Tyskland vilka bakterier det fanns i 21 enäggstvillingars tarmflora.

Tarmflorans sammansättning varierar mycket från person till person och bakterierna utsöndrar kemiska ämnen som påverkar immunförsvaret och ämnesomsättningen på en rad olika sätt.

Den kan exempel orsaka tarmcancer, skydda mot diabetes eller avgöra om en person utvecklar schizofreni, förhöjt blodtryck och astma.

Studien visade att nio av tvillingparen hade ungefär samma tarmflora, medan bakterierna hos de resterande tolv paren var väldigt olika.

De bakteriearter som i särskilt hög grad varierade i antal, Firmicutes och Bacteroidetes, spelar en central roll vid utveckling av fetma.

Resultaten tyder alltså på att även om två enäggstvillingar är genetiskt identiska, så kan förekomsten av olika bakterier i tarmsystemet avgöra om den ena drabbas av fetma medan den andra håller sig smal.

Ny forskning visar att enäggstvillingar är mer olika än man hittills trott, men det krävs i regel avancerade analysmetoder för att påvisa skillnader.

Sett med blotta ögat är de ofta till förväxling lika varandra – om man bortser från det sällsynta fallet när en australisk kvinna födde en pojke och en flicka som var enäggstvillingar.