Du är en produkt av inavel

I synnerhet ett iögonfallande drag känne­tecknar släkten: Den framträdande Habs­burgkäken. I årtionden har forskare funderat på om den där käken är ett resultat av inavel hos släkten.

Dessa spekulationer har en forskargrupp ledd av professor Román Vilas från spanska Universidade de Santiago de Compostela genom en ytterst ovanlig metod nu funnit vetenskapligt belägg för.

De anlitade tio ansiktskirurger specialiserade på käkrekonstruktion och bad dem leta efter ansiktsdeformiteter på porträttmålningar av habsburgare.

Genom att jämföra deformiteterna med släktens stamträd har forskarna fått en enastående inblick i inavelns pris. Habsburgarna är ett visserligen extremt men inte unikt exempel på fenomenet.

Av dynastiska skäl gifte sig furstehusets medlemmar med nära släktingar, men under vår arts historia har människor hittat närbesläktade partner av en betydligt enklare anledning: De hade bara ett ytterst litet urval av partner att tillgå. Resultatet märks än i dag på våra gener.

Kungen var som förhäxad

De spanska forskarna undersökte Habsburgporträtten och letade efter elva anletsdrag med koppling till deformiteten mandibulär prognati, det vill säga en stor, utstående underkäke, markerad haka och underbett.

Dessutom letade de efter sju drag som kännetecknar så kallade maxillära avvikelser, till exempel en stor överkäke och en hängande nästipp.

Just kombinationen av dessa deformiteter kännetecknar Habsburgkäken.Ansiktskirurgerna studerade sammanlagt 66 porträttmålningar av 15 olika medlemmar av Habsburgdynastin och fördelade poäng utifrån hur uttalade deformiteterna var hos de avbildade.

Deras bedömningar visade på ett klart samband mellan graden av inavel och förekomsten av de karakteristiska habsburgska dragen. Maria av Burgund, som gifte in sig i släkten Habsburg år 1477, fick lägst poäng.

Bland dem i toppskiktet, som hade kraftigast deformerade käkpartier, återfanns Marias make, den tysk-romerska kejsaren Maximilian I, hans dotter Margareta av Österrike, hans barnbarn Karl I av Spanien, Karl I:s barnbarnsbarn Filip IV och inte minst Filip IV:s son Karl II.

Med hjälp av en stamtavla med över 6 000 habsburgare fördelade på drygt 20 generationer beräknade forskarna graden av inavel i släkten.

Extrem inavel brukar definieras med en inavelskoefficient på 0,1, det vill säga att tio procent av en persons arvsmassa är identiska genkopior från modern och fadern.

Forskarna kom fram till att den genomsnittliga inavelskoefficienten i släkten Habsburg var 0,093, mycket nära extrem inavel.

Som jämförelse skulle ett barn till två kusiner, som delar 12,5 procent av sina gener, få 6,25 procent identiska gener från pappan och mamman i sin arvsmassa och därmed en inavelskoefficient på 0,0625.

Karl II, som på grund av sitt bisarra utseende fick öknamnet Karl den förhäxade, var den habsburgare som drabbades värst av inaveln.

Hans inavelskoefficient var 0,25, vilket genetiskt motsvarar att vara barn till två helsyskon. Kungens far och mor var också morbror och systerdotter, förutom att de tillhörde en redan inavlad släkt. Karl II:s mormor var exempelvis också hans faster.

Enligt genetikern Román Vilas och hans forskargrupp beror Habsburgkäken med stor sannolikhet på skadliga recessiva anlag, det vill säga gener som slår igenom först när man får samma gen från båda föräldrarna.

Habsburgdynastins nära släktskap innebar att många av dess medlemmar bar på samma gener, vilket ökade risken för att sjuka gener skulle sammanfalla hos barnen, så att sjukdomar och defekter kom till uttryck.

Färgblinda öbor i Stilla havet

Habsburgarna utgör inte något unikt kapitel i historien när det gäller inavel. Enligt den amerikanske antropologen Robin Fox har omkring 80 procent av alla äktenskap i historien ingåtts mellan antingen sysslingar eller personer med ännu närmare släktband.

Även i dag är mellan 700 miljoner och 1,2 miljarder människor, cirka tio procent av världens befolkning, barn till så nära släktingar.

Framför allt i Nordafrika, södra Indien och västra Asien är det vanligt med äktenskap mellan nära släktingar.

Där utgör äktenskap mellan nära släktingar 20 till 50 procent av alla äktenskap.

Enligt forskarna har incestuösa förhållanden bidragit till att forma människans utvecklingshistoria.

I årtusenden levde många av våra avlägsna förfäder i små, isolerade grupper, vilket gjorde dem särskilt utsatta för låg genetisk variation: De utväxlade bara partner med sina närmaste grannar, och på grund av den lilla genpoolen ökade risken för att genetiska fel skulle spridas.

Ett exempel från den isolerade tropiska Stillahavsön Pingelap i Mikronesien visar hur stora konsekvenserna kan bli av en liten population med en begränsad genpool.

Öns nu levande befolkning härstammar från blott 20 individer, de enda som överlevde en förödande tyfon år 1775.

En av de överlevande, öns härskare, var bärare av genen för total färgblindhet – akromatopsi.

Han förde vidare genen till öns senare generationer, vilket gjorde att omkring var tionde av öns cirka 250 nuvarande invånare lider av den sällsynta ärftliga sjukdomen.

Människan höll på dö ut

Evolutionsbiologer kallar händelser som får befolkningssiffran att störtdyka för en "genetisk eller populationsmässig flaskhals".

Konsekvensen av flaskhalsen är att den genetiska variationen går förlorad och att genvariationen i den nya befolkningen bara utgör en bråkdel av den ursprungliga.

Forskarna tror att vår art, Homo sapiens, vid någon tidpunkt efter människans ursprung i Afrika för cirka 200 00 år sedan pressades genom minst en genetisk flaskhals.

Befolkningen minskade då kraftigt, till bara några tusen individer, som sedan återigen ökade i antal. Alla nu levande människor kan emellertid spåra sina rötter tillbaka till denna lilla grupp.

Enligt den så kallade Tobakatastrofteorin uppstod en av dessa flaskhalsar för cirka 74 000 år sedan.

En gigantisk explosion, en av de våldsammaste i jordens historia, i vulkanen Toba på den indonesiska ön Sumatra slungade upp enorma moln av aska och svavelsyra i atmosfären och ända upp i stratosfären, varifrån molnen spred sig över hela planeten.

Svavelpartiklarna lade sig som ett täcke runt planeten och skymde solens strålar. Det ledde till att jorden kyldes ner och drabbades av en upp till tio år lång global isvinter.

Växter och djur dog och de flesta av våra förfäder svalt ihjäl. Enligt teorin minskade jordens befolkning till en genetisk flaskhals som utgjordes av mellan 3 000 och 10 000 individer. Enligt denna teori var vi människor snubblande nära att dö ut.

Genom åren har åtskilliga forskare räknat på hur många individer det krävs för att grunda en population med tillräcklig genetisk variation för att den ska kunna överleva i det långa loppet.

De kan inte ange någon exakt siffra, men en tumregel är att det krävs en grundbefolkning på minst 50 individer för att populationen ska undvika inavelsdepression, det vill säga genetiska försvagningar som sjukdom och sterilitet.

För att garantera en population som har tillräckligt stor genvariation för att kunna anpassa sig på längre sikt krävs minst 500 individer.

Sett med de glasögonen var vår art alltså livskraftig, trots supervulkanutbrottets förödande konsekvenser.

Människans genvariation är dock extremt låg jämfört med exempelvis schimpansen, som är vår närmaste släkting.

En eller flera flaskhalsar som Tobakatastrofen kan vara anledningen till det. Trots att världens totala schimpansbestånd bara utgörs av cirka 200 000 individer är deras genvariation fyra–fem gånger större än hos de nästan åtta miljarder nu levande människorna.

Folkvandringar är en annan möjlig orsak. Hos människor är den genetiska variationen större söder om Sahara än i övriga delar av världen.

Det beror troligen på att endast en mindre grupp människor lämnade Afrika för mellan 75 000 och 100 000 år sedan för att kolonisera resten av världen.

År 2013 kunde forskare vid University of California, Davis i USA konstatera att alla nu levande européer – och troligen även resten av mänskligheten – i själva verket är en enda stor familj med gemensamma förfäder om man går cirka tusen år tillbaka i tiden.

Genforskarna Peter Ralph och Graham Coop analyserade gendata från över 2 200 ­européer i jakten på långa strängar av dna som de flesta delar. Identiska segment av det slaget tyder på ett gemensamt upphov för inte alltför länge sedan.

Ralph och Coops kartläggning visade att människor från samma geografiska område i allmänhet är närmare besläktade än människor som lever långt från varandra, vilket är att förvänta.

Men även i vitt skilda länder, till exempel Turkiet och Storbritannien, som ligger över 300 mil från varandra, kan befolkningarna härleda sitt genetiska stamträd tillbaka till gemensamma förfäder som levde för cirka tusen år sedan.

Trots att inte särskilt många européer i dag gifter sig med en kusin är vi alltså enligt forskarna så nära besläktade att många av oss utan att veta om det gifter oss med en kusin i 30:e ledet.

Barn avled plötsligt

För forskarna har Habsburgdynastin och dess detaljerade släktträd fungerat som ett slags mänskligt laboratorium som har gett dem en unik möjlighet att studera hälsoeffekterna av olika grader av inavel.

Även den strikt religiösa gruppen amish i nordöstra USA utgör en guldgruva av information för forskare som letar efter den genetiska förklaringen till ärftliga sjukdomar.

Nu levande amish kan spåra sina rötter endast tolv till 14 generationer tillbaka till ett relativt litet antal individer som invandrade till Pennsylvania från Schweiz och Sydtyskland i början av 1700-talet.

Den stora majoriteten är ättlingar till en man vid namn Christian Fisher.

Amish, som lever ett enkelt liv utan moderna bekvämligheter i små, isolerade samhällen, hittar sina partner inom den egna kretsen.

De gifter sig till exempel ofta med en syssling. De täta släktbanden ökar risken för att två bärare av samma gendefekt ska sätta ett barn med en ärftlig sjukdom till världen.

Ärftliga sjukdomar, bland annat blödarsjuka och dvärgväxt, förekommer följaktligen oftare bland amish än i andra befolkningsgrupper.

Via amish har forskarna hittat genvarianter som orsakar bland annat diabetes, fetma, benskörhet och hjärt-kärlsjukdomar, men detektivarbetet har inte alltid varit lätt.

En amishfamilj förlorade fyra till synes friska och välmående barn inom en period av endast åtta år. År 2004 dog två av barnen med bara några månaders mellanrum i samband med lek, år 2010 miste det tredje barnet hastigt livet och år 2012 avled plötsligt det fjärde. Samtliga fyra barn obducerades, men läkarna kunde inte hitta någon förklaring till de oväntade dödsfallen.

Experter på Windland Smith Rice Sudden Death Genomics Laboratory, specialiserade på forskning på plötslig och oväntad död, misstänkte att dödsfallen orsakades av mutationer i en gen vid namn RYR2.

Fel i just denna gen är nämligen kända för att orsaka rubbningar i hjärtrytmen och plötsligt hjärtstopp.

Gentester kunde till en början inte bekräfta teorin. Genombrottet kom först när forskarna i slutet av år 2019 fick tillgång till ny teknik för genetisk screening.

De avancerade testmetoderna visade att de fyra barnen hade ärvt exakt samma mutationer i genen RYR2 från båda föräldrarna. Barnen hade fått en dubbel dos av sjukdomsgenen, vilket ledde till att de utvecklade den ärftliga hjärtsjukdomen.

Inom ramen för studien testades ytterligare en amishfamilj som förlorat flera till synes friska barn.

Även här kunde mutationer i genen RYR2 påvisas. Forskarna erbjuder nu amish att låta sig screenas för genvarianten, så att alla par kan få veta om de bär på den defekta genen och därmed löper risk att få ett barn med den ärftliga hjärtsjukdomen.

Genteknik löser kunglig gåta

Liksom amish och habsburgarna knöt Europas kungligheter på 1800-talet och i början av 1900-talet täta band mellan släktingar.

Det gjorde att en ärftlig sjukdom kallad det förbannade blodet drabbade flera kungahus. Även här har modern genteknik gjort att man har kunnat reda ut de bakomliggande orsakerna.

Hela problemet hade sitt ursprung i det faktum att den engelska drottningen Victoria utan att känna till det bar på arvsanlaget för en kronisk blödarsjuka. Åtta av hennes ättlingar dog av sjukdomen.

Vilken variant det rörde sig om var dock länge en gåta. Mysteriet löstes först sedan en forskargrupp år 2007 hittat kvarlevorna av den ryske tronföljaren Aleksej, som mördades år 1918. Dna-analyser visade att tronarvingen led av hemofili B, som orsakas av brist på koagulationsfaktorer i blodet och som därför inte levrar sig på normalt vis.

Medan drottning Victorias ättlingar och habsburgarna stod maktlösa inför de ärftliga sjukdomar som drabbade dem kan läkarna i dag testa för genetiska fel. De har till och med ett revolutionerande verktyg i form av gensaxen CRISPR, som kan klippa ut sjuka gener och ersätta dem med friska – gener som studierna av inavlade släkter och isolerade samhällen har bidragit till att identifiera.

Artikeln utgavs första gången 2020.